HDGF结构和功能及其在人子宫内膜癌中临床研究状况

杨仕章(综述)，尹香花(审校)

(扬州大学临床医学院妇产科，江苏 扬州 225001)

HDGF结构和功能及其在人子宫内膜癌中临床研究状况

杨仕章△(综述)，尹香花※(审校)

(扬州大学临床医学院妇产科，江苏 扬州 225001)

摘要：肝癌衍生生长因子(HDGF)最初是从人肝癌细胞系HuH-7的培养液中分离纯化得到的一种生长因子，其广泛分布于人体的各种组织，具有再生、重构、营养神经、创伤修复等功能，同时还参与转录调控、细胞凋亡、生长与分化、迁移等活动。子宫内膜癌是发生于子宫内膜上皮的恶性肿瘤，目前HDGF与子宫内膜癌的研究处于新兴阶段，该文就HDGF结构、功能以及与人子宫内膜癌的关系予以综述。

关键词：子宫内膜癌；肝癌衍生生长因子；分子机制

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮恶性肿瘤，是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，目前其发病原因尚不十分清楚。子宫内膜癌大体可分为雌激素依赖型和非雌激素依赖型，抑癌基因失活和微卫星不稳定是常见的分子事件[1]。肝癌衍生生长因子(hepatoma-derived growth factor，HDGF)与肿瘤的发生、发展以及预后密切相关，其在肝癌、胃癌、宫颈癌、神经胶质瘤以及非小细胞肺癌等肿瘤组织中的表达升高。HDGF有望成为肿瘤诊断的新的分子标志物和潜在治疗靶点。HDGF在子宫内膜癌中也呈阳性表达，与子宫内膜癌的发展和预后也具有一定相关性。现对HDGF结构和功能及其在人子宫内膜癌中临床研究状况进行综述。

1HDGF基因结构及蛋白

HDGF家族包括HDGF及其相关蛋白(HDGF related proteins，HRPs)(包括鼠HRP1、鼠HRP2、鼠HRP3、人HRP2、人HRP3及牛HRP4)，还有晶状体内皮细胞衍生生长因子(lens epithelium-derived growth factor，LEDGF)。HDGF于1994年首次从人肝癌细胞系HuH-7无血清培养上清液中分离出来，是一种新型多功能生长因子，为该蛋白质家族第1个被发现的成员，而HDGF1～4则是近些年来发现的[2]。基因测序结果显示，HDGF基因定位于第1号染色体q21～q23上，包括6个外显子和5个内含子，共有10 341个碱基对，转录2380个碱基对的信使RNA，编码含240个氨基酸的蛋白质[3]。

HDGF蛋白的相对分子质量约为40 000，由240个氨基酸残基组成，第110～230位氨基酸富含谷氨酸，有8个丝氨酸磷酸化位点、1个苏氨酸磷酸化位点。HDGF功能区为新型的模块化结构，N′端为脯氨酸-色氨酸-色氨酸-脯氨酸(proline-tryptophan-tryptophanproline，PWWP)模块，包含1～100个残基；C′端氨基酸的排列无规律可循，包括第101～240个氨基酸残基[4]。PWWP最初是从基因WHSC 1(Wolf-Hirschhorn syndrome candidate 1)中发现的，先前称为HATH区，即HDGF家族同源的N端(homologous to amino terminus of human HDGF，HATH)。除了PWWP结构域，HDGF蛋白家族还常含有已知的染色体关联结构域，如布罗莫结构、SET结构域以及富含半胱氨酸的锌结合结构域[5]。

HDGF蛋白具有三级结构，一级结构由2个核定位信号序列和98个特异性氨基酸序列构成[6]；二级结构主要由β-折叠和β-转角构成，该折叠和转角是由两个亚结构构成，一个是N′端5条反义平行β-折叠，一个包含2个α微螺旋结构；三级结构由5个β-折叠在N′端反相平行构成的桶状结构，其中β1、β2、β3、β4折叠链接较为紧密[7]。

HDGF N′端的PWWP模块是肝素结合结构域，主要由5个 β折叠和2个α微螺旋构成，主要参与蛋白质-蛋白质、蛋白质-RNA以及蛋白质-DNA间的相互作用[8]，进而实现染色体重构、基因转录调控、细胞生长分化调控，其是HDGF发挥促有丝分裂活动的功能结构区，其在DNA甲基化、转录中发挥着重要作用，若PWWP发生突变则影响与DNA的结合力，进而降低与肝素钠的结合。人HDGF的N′端和C′端是两个独立的结构域，100个氨基酸N端氨基酸排列有序，但是140个C端氨基酸排列却是无序的[9]。

2HDGF的生物学功能

HDGF除在多种组织器官如睾丸、肾、肝、心脏、脑以及骨骼肌中表达外，也存在于肿瘤组织中[10]。近年来研究发现，HDGF在宫颈癌、子宫内膜癌中亦存在高表达[11-12]。HDGF在细胞核和细胞质中均表达，主要是细胞核，其主要通过细胞的自分泌和旁分泌途径发挥作用，在细胞内促进特定基因的启动和表达。

2.1调控转录研究表明，HDGF与高迁移率族蛋白1具有同源性，有23.4%的氨基序列表现出一致性，35.6%的氨基序列表现出相似性，HDGF与高迁移率族蛋白1具有同源性证明HDGF可能参与转录调控过程[13]。HDGF在RNA代谢过程中与一组核蛋白有着相同的生物学特性和功能，如转录抑制活性部分是通过PWWP结构与转录辅助阻遏物C′端结合蛋白形成转录复合物，实现对转录后RNA的调节，表现出核蛋白功能[14-15]。

2.2促进血管生成在大鼠颈动脉气囊扩张损伤模型中发现，损伤动脉的新生内膜及肌层中HDGF的表达明显升高[16]，郑璐等[17]对人肝细胞肝癌及其癌旁肝组织进行了免疫组织化学检测发现，HDGF与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在肝癌组织中的表达呈正相关，且两者共同阳性与肿瘤微血管密度值也存在正相关。谭潇琼等[18]检测肺癌患者血清中HDGF与VEGF的表达水平发现，肺癌患者血清中HDGF和VEGF的水平高于正常人，肺鳞癌患者血清中HDGF的水平较肺腺癌患者高，病理分化越低，HDGF水平越高，VEGF也表现出相同的趋势。胃腺癌组织中HDGF、VEGF的表达参与了内皮细胞增殖、分化以及血管形成的调节[19]。Okuda等[20]认为，HDGF可直接刺激血管生成，也可通过诱导VEGF的合成刺激血管生成。以上研究结果表明，HDGF与VEGF联合可促进血管生成。

2.3促进细胞增殖HDGF是核内有丝分裂原，进入细胞核后与Ki67协同参与染色质和细胞的有丝分裂[21]，使细胞DNA合成增加，血管平滑肌细胞及血管内皮细胞的增殖和分化活跃。Mao等[22]证实，HDGF能够活化细胞外周调节蛋白激酶1/2，使细胞增殖。体外研究发现，加入HDGF的平滑肌细胞在培养8～24 h后，可检测到平滑肌细胞中HDGF信使RNA的表达增加[23]。由此可见，内源性或外源性HDGF的过量表达均能使细胞增殖，并促其DNA合成。

2.4抑制细胞凋亡研究发现，HDGF的过度表达不仅加快了细胞的增殖，而且还抑制了细胞的凋亡，促进细胞恶性转化[24]。HDGF引起的凋亡主要是通过Fas介导的外源性途径和Bad介导的内源性途径。高表达的HDGF使细胞核因子κBα和核因子κBβ显著升高，通过核因子κB信号通路抑制Fas介导的外源性凋亡信号通路，降低Fas活性可抑制细胞凋亡[25]。HDGF下调可引起Bcl-2家族蛋白Bad表达增加，并抑制细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，Erk1/2)和蛋白激酶B (protein kinase B，PKB/Akt)的活性，使得Bad Ser-112 和Bad Ser-136去磷酸化，线粒体膜去极化，细胞色素C释放，前细胞凋亡蛋白9增加，活化内源性凋亡途径，使细胞凋亡[26]。另有研究发现，HDGF的过表达通过稳定细胞线粒体膜电位、抑制细胞色素C释放，储存前细胞凋亡蛋白9维持线粒体活动，抑制药物引起的细胞凋亡，这可能是肿瘤细胞的耐药机制之一[27]。

2.5促进细胞迁移Kung等[28]研究认为，HDGF不仅刺激细胞活动，还能调节NIH3T3成纤维细胞细胞骨架组织的伸缩，其通过激活磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)或PKB/Akt信号级联，促进细胞骨架重构，刺激细胞迁移。在NIH3T3细胞中，促分裂原活化蛋白激酶信号通路主要通过硫酸乙酰肝素介导HATH的内化作用调节细胞的迁移[29]。

2.6促进组织修复肝损伤再生模型提示，HDGF在肝脏实质细胞中高表达，且早于DNA的合成，说明其通过自分泌参与肝脏的再生修复[30]。存在于肝脏血管周围的HDGF可促进纤维化标志物——转化生长因子β1和Ⅰ型胶原蛋白α1的过表达，导致肝脏胶原基质沉着，促进肝脏纤维化[31]。体外运动神经元培养实验发现，HDGF能够促进运动神经元轴突的伸展及运动神经元的存活；体内实验表明，HDGF能抑制新生大鼠面神经切断后运动神经元的死亡[32]，提示HDGF是一种神经元营养因子。El-Tahir等[33]也发现，HDGF在中枢神经系统的神经元高表达，提示其在神经元的生长发育和损伤修复中具有重要作用。

3HDGF相关受体

HDGF受体信号依赖于PWWP第81～100个残基，PWWP 富有与核定位信号序列(nuclear localization signal，NLS)结构域相似的氨基酸区域[25]。研究发现，HDGF-β-gal-actosidase 融合蛋白能与 NIH3T3 细胞表面结合，且这种结合的亲和力具有饱和性，提示 NIH3T3 细胞表面可能有与 HDGF 结合的受体[28]。

4HDGF蛋白的内化机制

HDGF是一种含有典型双向核定位序列的核定位蛋白，HDGF与特定的DNA结合后发挥生物学作用，相结合的DNA片段通常为37 bp[34]。N′端的PWWP结构域是其与DNA结合的部位，通常与DNA保守原件中靶基因启动子结合而抑制转录活性[14]。HDGF最初是在细胞质中合成，依靠核定位信号(nuclear localization signals，NLSs)转运入核内，细胞表面的硫酸乙酰肝素与HATH相结合是HGDF内化的关键，HDGF能够利用细胞表面硫酸乙酰肝素的先天特性和膜受体，通过HATH区域影响相关细胞信号的转导过程[31]。双核定位信号是HDGF进入细胞核所必需的，NLSS决定核转位，而C′的NLS2在转位过程中起主导作用，N′端HATH区的NLS1起辅助作用。双核定位序列中的3个赖氨酸突变可阻断HDGF的入核通路[35]。

5HDGF与子宫内膜癌

子宫内膜癌是发生于子宫内膜的肿瘤，其发病率目前已居妇科生殖系统恶性肿瘤的第2位[36]。子宫内膜癌的早期症状并不明显，诊断主要靠病史、临床症状及病理诊断。肥胖、高血压、糖尿病以及长期高雌激素刺激等使子宫内膜癌的发病率升高，生存率下降[37]。通过早期诊断，并依据国际妇产科联盟(international federation of gynecology and obstetrics,FIGO)指南进行规范化治疗，患者的生存率有了明显的提高，Ⅰ期5年生存率已提升至80%[38]。研究发现，HDGF参与了恶性肿瘤的发生、发展，其是影响肝癌、胃癌、胆管癌以及非小细胞肺癌等预后的独立危险因素[39]。HDGF在子宫内膜癌中也存在异常。王丽婧等[40]采用免疫组织化学法检测82例子宫内膜癌组织中HDGF的表达情况，同时选取22例不典型增生组织和20例正常子宫内膜组织作为对照，结果发现，子宫内膜癌组织中HDGF的表达明显高于对照组，正常组织为13.0%，不典型增生组织为22.7%，子宫内膜癌组织达37.8%。HDGF的高表达可能是子宫内膜癌临床预后的一个新的标志物。

子宫内膜癌组织中免疫组化学染色显示，HDGF蛋白在细胞核着色呈棕黄色颗粒，染色阳性的细胞在子宫内膜癌巢及间质中均有分布，多呈片状或灶状[40]。FIGO分期越高，HDGF表达率越高[12,40]，FIGOⅠ期表达率为33.96%，Ⅱ期为40.91%，Ⅲ期高达57.14%，但HDGF蛋白的表达与患者年龄、是否绝经、肌层浸润、淋巴转移及组织学分型无明显相关性[40]。生存曲线分析发现，HDGF阳性表达率与子宫内膜癌患者的生存时间呈负相关[40]，但是HDGF表达率越高预后越差,是建立在是否合并有子宫内膜浸润深度>1/2或有淋巴结转移等的前提下。对FIGO分期、组织分级、淋巴转移情况、浸润深度及术后激素辅助治疗进行多因素分析后发现，HDGF不是影响子宫内膜癌预后的独立因素[12]。

Ren等[41]制备了抗HDGF的单克隆抗体发现，抗HDGF抗体通过破坏肿瘤的间质结构，有效抑制了非小细胞肺癌异种模型肿瘤组织的生长，显著减少了肿瘤血管密度，达到抑制肿瘤生长的目的。何鑫等[42]通过反转录-聚合酶链反应法研究不同剂量的维生素K2对肝癌细胞中HDGF表达的影响发现，维生素K2呈剂量依赖性抑制肝癌细胞中HDGF基因的表达。现在认为，维生素K2通过作用于HDGF基因启动子区域的-1～-150位点抑制HDGF基因的表达[43]。HDGF低表达可有效地减缓疾病进展，有望实现其对子宫内膜癌的生物学治疗。分子机制研究发现，通过干扰各种子宫内膜癌细胞株(如HEC-1B、Ishikawa)的HDGF，细胞的PI3K、pAkt、CCND1、CDK4、N-cadherin及Vimentin的表达下调，p21、p15的表达上调[44]。可以推测,HDGF基因是通过激活PI3K/Akt通路，下调CCND1，抑制p15、p21的表达，促进子宫内膜癌细胞的生长，同时诱导上皮-间质转化，促进细胞转移[44]。因此，通过抑制HDGF的过表达可阻断子宫内膜癌细胞的增殖和转移，有望实现子宫内膜癌的靶向治疗。

6小结

HDGF广泛存在于各种组织器官，其具有多种生物学功能，在多种癌组织中呈高表达，参与了肿瘤发生、发展的分子事件。下调HDGF的表达可改善肿瘤患者的预后，其有望成为癌症无创诊断及判定预后的标志物，而HDGF在子宫内膜癌中的价值还需要进一步研究，例如与标准的预后因子相结合，分析HDGF在子宫内膜癌发病中的作用及其对预后和生存率的影响等，这些还需大量的临床队列研究和基础试验研究。

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The Structure and Function of HDGF and the Clinical Research Status in Human Endometrial CarcinomaYANGShi-zhang,YINXiang-hua.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,Yangzhou225001,China)

Abstract:Hepatoma-derived growth factor(HDGF) is a new growth factor purified from enchylema of human hepatoma cell line HuH-7,which is widely distributed in human tissues and involved in regeneration,remodeling,trophic nerve,wound repair,and takes part in transcriptional control,cell apoptosis,cell growth and differentiation,and migration.Endometrial carcinoma is a malignant tumor that occurs in endometrial epithelium.Researches about the relationship between endometrial carcinoma and HDGF are still at the beginning.Here is to make a review of the structure and function of HDGF and the clinical studies in endometrial carcinoma.

Key words:Endometrial carcinoma; Hepatoma-derived growth factor; Molecular mechanisms

收稿日期：2014-11-24修回日期：2015-03-15编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.025

中图分类号：R711.74

文献标志码：A

文章编号：1006-2084(2015)22-4098-04