脑小血管病相关的血管性痴呆的遗传学研究

赵世亮(综述)，卢昌均，安红伟(审校)

(1. 广西中医药大学，南宁 530001； 2.柳州市中医院脑病科，广西 柳州 545001)

脑小血管病相关的血管性痴呆的遗传学研究

赵世亮1△(综述)，卢昌均2※，安红伟2(审校)

(1. 广西中医药大学，南宁 530001； 2.柳州市中医院脑病科，广西 柳州 545001)

摘要：血管性痴呆(VaD)的发病日益增多，但关于其发病机制的研究进展却较为缓慢，特别是在遗传方面的研究更是存有争议。脑小血管病(CSVD)是VaD的常见原因。近年来，关于CSVD与VaD两者共同的遗传学研究越来越多。该文主要介绍散发性CSVD与VaD共同危险因素的遗传学易患性以及单基因遗传性CSVD与VaD在遗传学方面的研究进展。

关键词：血管性痴呆；脑小血管病；发病机制；遗传学研究；

血管性痴呆(vascular dementia，VaD)是脑血管疾病(cerebral vessel disease，CVD),如脑梗死、白质疏松等导致的认知功能障碍和记忆损害[1]，其是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的第二大痴呆类型，占全球痴呆病例的15%～20%[2-3]。在某些地区，血管因素是痴呆的最常见原因[4-5]，亚洲人、黑种人以及西班牙裔人中VaD常受累于脑部小血管病变[6]。脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指构成脑部供血基本单位的穿支动脉、小动脉(直径40～100 μm)、毛细血管以及小静脉的各种病变导致的临床、认知以及影像的病理综合征，主要表现为腔隙性梗死，腔隙、脑白质病变，血管周围间隙扩大及脑微出血[7]。CSVD占缺血性卒中的20%以上，是血管性认知功能障碍的最常见原因，也是VaD的重要原因[8]。现将对CSVD与VaD共同的遗传学研究进展予以综述。

1散发性CSVD与VaD相关的遗传学研究

流行病学研究证实，高血压、糖尿病、高脂血症、同型半胱氨酸血症、C反应蛋白增加、纤维蛋白原升高、吸烟、肥胖、呼吸睡眠暂停、长期慢性感染、卒中、反复发作的短暂性脑缺血发作和缺血性心脏病等是血管病变的危险因素，也是CSVD与VaD共同的危险因素[9]。对CSVD和VaD的危险因素进行遗传学研究，进而对其进行有效干预和一级预防对避免卒中和VaD具有重要意义。

1.1脂质代谢异常脂质代谢异常是CSVD和VaD的共同危险因素。分子遗传学研究发现，胆固醇从头合成的调节剂——固醇转录因子调节元件结合蛋白1等位基因携带者患痴呆的风险更高；在痴呆患者中，胆固醇-24S-羟化酶的水平有显著改变[10]。而在CSVD中，高胆固醇水平对于脑小血管的影响显而易见，其直接促成脑血管的脂质透明变性，进而引起脑的小血管病变[11]。

另外一个与痴呆相关的基因是载脂蛋白E4(apolipoprotein E4，apoE4)的等位基因，它与其他风险因素协同作用直接影响CSVD[12]。上海的一项调查研究证实，VaD患者apoE4出现的频率显著高于正常对照组[13]。另一项研究表明，apoE4的基因多态性与20%的VaD有关[14]。一项关于中国人VaD与apoE4关联性的荟萃分析表明，apoE4基因多态性与中国VaD患者的发病相关，研究还指出apoE4的等位基因增加患VaD的风险，而apoE3的等位基因有防止VaD的作用[15]。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的功能是重构组织损伤和修复过程中的细胞外基质。目前为止，此家族有3名成员与VaD相关。与VaD相关的MMP-1基因启动子位于(1G/2G，-1607 bp)，由于鸟嘌呤的插入或缺失，致使2G等位基因和基因型的存在(2G2G 和1G2G)，进而增强转录相关基因的活性[16-17]。研究表明，与AD患者及正常对照组相比，VaD患者脑脊液中MMP-9的水平明显升高[18]，进一步分析发现，MMPs的三种启动子位点合并基因型能增强VaD的易患性[19]。

1.2血管血压因素脑血管出血或梗死与患者的凝血功能息息相关，纤维蛋白原和凝血因子在其中扮演着重要角色。纤维蛋白原基因多态性基因型A与梗死风险相关，随着纤维蛋白原水平的升高，VaD的风险明显升高[20-21]。研究表明，纤维蛋白原基因启动子A等位基因将增加腔隙性脑梗死的风险[21]。在凝血因子Val34Leu的多态性研究中，的缬氨酸等位基因通过增加纤维蛋白的溶解阻力，增加血栓形成风险[22]。凝血因子Ⅴ、凝血酶原、纤维蛋白原、纤溶酶激活物以及其他蛋白抑制剂与非遗传性小血管梗死和VaD的风险相关[22]。白细胞介素6和细胞间黏附分子1基因的多态性与缺血性脑梗死显著相关，其组合更增加了缺血性脑梗死的发生风险[23]。血管内皮型一氧化氮合酶有增加不完全皮质下梗死和VaD的风险[24]。关于血管内皮型一氧化氮合酶基因型G894T和894TT的多态性研究表明，两者与亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)的C677TT多态性及血管紧张素转换酶的D/D基因型协同关联，增加缺血性脑梗死的风险，可与高血压、糖尿病、吸烟、酗酒等进一步产生协同效应[25]。

血管紧张素转换酶的D/D基因型和MTHFR的C677TT基因型与不完全皮质下梗死及VaD的发病相关，认为其是脑白质病变的独立危险因素，与脑白质的改变以及认知功能衰退密切相关[26]。此外，MTHFR的C677TT基因型与血管紧张素转换酶的D/D基因型表现出协同效应[25]。但目前关于血管紧张素转换酶D/D基因型与脑卒中及VaD的研究尚存在争议，这可能是由种族差异或其他协同因素造成的，也可能是样本量的问题。

1.3炎症与氧化应激因素同型半胱氨酸水平的升高可产生过多的活性氧并抑制一氧化氮合酶，进而造成血管功能障碍；同时同型半胱氨酸又促进脂蛋白α与纤维蛋白结合，产生自由基，促进低密度脂蛋白氧化，进一步导致卒中发作和VaD发生[27]。

MTHFR是同型半胱氨酸代谢的主要酶类之一。MTHFR C677T的多态性与年轻患者的脑缺血相关，其TT型基因与无症状脑梗死及脑白质病变相关[28]。

血小板内皮细胞黏附分子1是白细胞跨内皮迁移的关键介质，其基因的多态性是冠状动脉疾病与血清血小板内皮细胞黏附分子1水平的共同风险因素，其水平的升高增加了脑梗死的风险，可能与VaD发病及再次加重相关[29]。

谷胱甘肽-S-转移酶1具有抗氧化应激作用，其外显子4(Ala140Asp和Glu155Glu)是基因的两个错义突变。研究表明，谷胱甘肽-S-转移酶1 Ala140Asp多态性降低了酶的活性，降低了抗氧化应激的作用，增加了脑梗死和VaD的易患风险[30]。

1.4其他研究证实，新发现的17q25基因位点与缺血性卒中的白质高信号相关，特别是与rs9894383的多态性有关[31]。同时此研究进一步说明，17q25单核苷酸的多态性与腔隙性脑梗死并无关联。虽然17q25基因位点与白质高信号有关，但并不是通过责任血管和小血管促进梗死发生，具体原因还未见相关报道[31]。

最近的一项全基因组关联研究也未发现VaD与散发性CSVD间存在确定的遗传关联[32]。研究表明，肿瘤坏死因子14基因的启动子(C-770T的T序列和TTGAT)表达的降低可增加女性患VaD的易患性[33]。非受体酪氨酸激酶SYK基因的内含子8的rs290227多态性增加患VaD风险[34]。对血小板白细胞C激酶底物同源性结构域B家族2成员的相关性研究也倾向于其对VaD有遗传易患性[35]。

2单基因遗传性CSVD与VaD的遗传学研究

单基因遗传性CSVD主要有家族性淀粉样脑血管病(familial cerebral amyloid angiopathy，FCAA)、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)、伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL)、伴视网膜病的遗传性小血管病、弥漫性躯体性血管角化瘤病等。

FCAA是一种因淀粉样蛋白积聚在血管壁导致的卒中和VaD，其至少包括以下几种类型：荷兰型，是由第21号染色体APP695基因的618位密码子发生了G→C的单一位点突变；冰岛型，位于20p11.2的CC基因外显子CTG突变为CAG，并存在限制性内切酶识别位点的缺失；此外还有Flemish 突变、北极型突变、爱何华型突变等。散发性FCAA主要与载脂蛋白E基因、早老素基因、α抗糜蛋白酶基因、脑啡肽酶基因、Aβ降解酶以及转录生长因子β1等的基因突变有关[36]。

CADASIL的致病基因是Notch3基因，现已发现190多种Notch3基因多态性与CADASIL有关[37]。Notch3基因位于表皮生长因子受体的串联重复区，其基因突变导致半胱氨酸残基的增益和损失，影响血管平滑肌功能和血管内环境的稳定，导致这些血管平滑肌细胞凋亡缺陷，影响微血管功能，继发神经元损伤[38]。

CARASIL的主要症状与CADASIL相似，半数患者有卒中发作，而无卒中症状的患者主要表现为进行性脑功能损害，也可出现精神症状。研究表明，HTRA1基因突变与CARASIL有关[39]。

伴视网膜病的遗传性小血管疾病主要有3种类型，其中遗传性视网膜病未见有痴呆病例报道；伴视网膜-肾病-卒中的遗传性内皮细胞病虽有卒中症状，但也未见痴呆病例报道；大脑视网膜血管病有卒中和痴呆症状。三者的致病基因均定位于3p21.1～p21.3，属常染色体显性遗传。目前研究认为，伴视网膜病的遗传性小血管疾病致病基因位于3p21.1～p21.3的D3S1578～D3S3564区域，具体位点尚未见报道[40]。

弥漫性躯体性血管角化瘤病的临床症状几乎遍布全身各个脏器，在中枢神经系统表现为卒中、感觉性神经性耳聋以及VaD[41]，其是一种性连锁遗传性疾病，是位于Xq22位点的α-半乳糖苷酶A基因突变，导致溶酶体X-半乳糖苷酶A功能缺陷，鞘磷脂GB3在全身各个系统的血管异常表达。弥漫性躯体性血管角化瘤病的基因突变主要是α-半乳糖苷酶A的单错义突变、插入、重复和复合重整[42]。

3小结

目前对于单基因遗传性CSVD与VaD的遗传关联更为确定，而散发性CSVD与VaD虽有比较多的共同危险因素，但直接相关却显得牵强和不确定，究其原因，一方面是遗传基因的候选存在一定的困难；另一方面，在国内明确CSVD和VaD诊断并选取大样本进行遗传学研究也存在较大困难。通过对CSVD和VaD的遗传学因素的深入研究，并对其进行遗传学干预以控制两者的危险因素，从而进一步降低患病率，这不仅对这两种疾病有重要的临床价值，对整个脑血管疾病的预防与临床治疗都会是一个重大的改变，其中的社会价值更是不可估量。

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Genetic Studies of Cerebral Small Vessel Disease Related Vascular DementiaZHAOShi-liang1,LUChang-jun2,ANHong-wei2. (1.GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China; 2.DepartmentofEncephalopathy,LiuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicine,Liuzhou545001,China)

Abstract:The incidence of vascular dementia(VaD) has been increasing,but the pathogenesis research progress is slow,and genetic aspects researches are controversial,especially.The main risk factor of VaD is cerebral small vessel disease(CSVD).The common factors of VaD and CSVD in genetics are more and more popular in the field in recent years.Here mainly introduces the research progress in genetic susceptibility of sporadic CSVD and VaD,and the genetics of monogenic inherited CSVD and VaD.

Key words:Vascular dementia; Cerebral small vessel disease; Pathogenesis; Genetics research

收稿日期：2014-12-22修回日期：2015-04-28编辑：辛欣

基金项目：国家自然科学基金(81160472);广西科学研究与技术开发计划项目：(桂科攻1355005-4-5);柳州市科学研究与技术开发计划：(2013F010401)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.003

中图分类号：R743

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)22-4039-03