慢性阻塞性肺疾病抗炎治疗研究进展

赵国华

天津市蓟县人民医院呼吸科　301900

综述与进展

慢性阻塞性肺疾病抗炎治疗研究进展

赵国华

天津市蓟县人民医院呼吸科301900

摘要慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为一种高患病率、高致残率和高死亡率的疾病而严重危害人们的身体健康。其特征是持续存在的气流受限，气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。气道炎症反应在COPD的发病中发挥着重要作用，在烟草、烟雾等刺激因素作用下引起气道炎症细胞募集，激发先天性和继发性免疫反应，进而导致气管壁增厚，气道重塑，支气管平滑肌张力增加，黏液高分泌和肺实质弹性结构缺失，这是COPD发病的重要基础结构病变。COPD治疗方法很多，本文通过深入了解COPD炎症发病机制，总结COPD抗炎治疗进展，包括戒烟、糖皮质激素、糖皮质激素/长效β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、他汀类药物、大环内酯类抗菌素等。

关键词慢性阻塞性肺疾病气道炎症抗炎治疗

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种常见的可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加[1]。在临床呼吸系统疾病中较为常见，病情在急性加重期呈危重性及复杂性，具有较高病死率，对患者的生命健康造成了极大的威胁，选择一种有效的方法及时治疗是改善预后的关键[2]。气道炎症反应在COPD的发病中发挥着重要作用，在烟草、烟雾等刺激因素作用下引起气道重塑，支气管平滑肌的张力增加，黏液高分泌和肺实质弹性结构缺失，这是COPD发病的重要基础结构病变[3]。COPD治疗包括吸氧、扩张支气管、抗感染、机械通气等。本文通过深入了解COPD炎症发病机制，总结COPD抗炎治疗进展。

1慢性炎症与COPD的关系

COPD是一种不完全可逆的肺通气气流受限性疾病，伴有渐进性肺功能恶化，随着对该发病机制认识的深入，发现其主要与肺部炎性反应、蛋白酶系统失衡、氧化应激反应有关[4]。有足够的研究证据证实，气道炎症反应贯穿COPD始终。刺激因素中的氧化应激成分可以损伤组织的完整性，加速肺老化进程，并通过下调组蛋白去乙酰化酶-2导致COPD患者对糖皮质激素的敏感度降低，此外，蛋白酶/抗蛋白酶失衡也是介导COPD炎症反应及导致组织损伤的重要因素，并且COPD的炎症反应并不局限于肺部，而是一种系统性、全身性的炎症反应，可造成多器官伤害[3]，并与COPD患者的多种合并症相关[3]，如心血管疾病、骨质疏松、代谢性疾病等[5]。COPD急性加重的本质是在慢性炎症基础上发生的急性炎症加重。一些炎症标记物可预测COPD急性加重的风险，如C-反应蛋白(CRP)、趋化因子配体(CCL18)、表面活性物质蛋白D(SP-D)、纤维蛋白原等[6]。

2COPD的抗炎治疗

2.1戒烟室内外空气污染、职业粉尘暴露和儿童时期下呼吸道感染病史等，在COPD的发病中具有重要作用[7]。但是目前吸烟仍被认为是COPD最重要的发病因素，香烟烟雾中有4 000多种自由基和有害物质，包括尼古丁、焦油等一些人体较易吸收的毒物，后者是参与体内炎症反应的重要因子。更加重要的是香烟作为一种刺激物一旦启动了COPD炎症反应，即使戒烟后气道炎症也不会停止、逆转，而是持续发展。因此，戒烟是预防和控制COPD、降低患者未来健康恶化风险的首要步骤。

2.2糖皮质激素目前吸入性糖皮质激素(ICS)仍是COPD抗炎治疗的主要选择，但其存在的诸多问题值得关注，如吸入激素对COPD的疗效不如哮喘，针对COPD药物治疗(TORCH)的国际性研究结果证实，ICS虽能缓解COPD患者的症状，改善生命质量，延缓肺功能下降速度，降低急性加重频率，但仍达不到最理想的炎症控制[3]。临床上还根据对糖皮质激素治疗是否敏感，将COPD患者分为激素依赖型和激素抵抗型[8]。造成激素治疗不敏感的原因是ICS通过促进组蛋白去乙酰酶2(HDAC2)活化来抑制炎症基因表达，从而减轻气道炎症、吸烟刺激、氧化应激反应等抑制HDAC2活性。

2.3糖皮质激素/长效β2受体激动剂2004年5月，美国胸科学会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)正式颁布了COPD诊断和治疗指南。指南首次提出，吸入长效β2受体激动剂与糖皮质激素的混合制剂能有效改善肺功能，减轻症状，且更方便[9]。有资料显示，长效β2受体激动剂可阻止平滑肌细胞增生，改善黏液纤毛功能，抑制炎性介质释放，抑制炎性细胞的聚集和活化[10]。吸入型糖皮质激素丙酸氟替卡松能增强肺组织细胞膜上β2受体的转录和呼吸道黏膜上β2受体蛋白的合成，提高β2受体的敏感性，降低耐药性[11]。此外，国内多项研究也证实了沙美特罗/氟替卡松在COPD治疗中的抗炎作用。一组资料显示，治疗组应用沙美特罗/氟氟替卡松治疗COPD稳定期患者收到较好疗效，肺功能好于对照组，FEV1、FEV1/FVC均明显提高(P<0.01)[12]。其中2012年发表的一项研究以60例COPD急性加重期患者为研究对象，以30例健康体检者作为对照组，检测COPD患者入院当天及经沙美特罗/氟替卡松治疗4周后的炎症标记物，结果显示，急性加重期COPD患者血清C-反应蛋白和血清前蛋白浓度在治疗前、后比较差异有显著统计学意义(P<0.05)，同时，治疗前、后可溶性细胞黏附因子1的差异也具有统计学意义，而IL-6、IL-8、TNF-α水平在治疗后明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)[13]。王长征等[14]2011年发表的一项研究显示，21例中、重度COPD患者接受ICS/LABA治疗后，其FEV1值、6min步行距离以及呼吸困难症状获得改善，与此同时，患者治疗后血液和痰液中的IL-8、TNF-α水平显著降低。

2.4抗胆碱能药物乙酰胆碱作用机制是通过M3受体介导，刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质，还可以刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸，加重气道炎症，所以抗胆碱药物既可舒张气道平滑肌，还有一定抗炎作用。噻托溴铵是长效抗胆碱能药物，主要作用于M3受体，具有长效而持续的支气管扩张作用，还能抑制黏蛋白分泌、抑制气道重塑和抗炎[15]。动物实验证实，噻托溴铵不仅仅具有支气管扩张作用，还可明显减低脂多糖诱导的大鼠气道炎症反应，延缓大鼠肺功能明显恶化[16]。

2.5茶碱虽然目前研究未能观察到茶碱具有显著的抗炎效应，但是低剂量茶碱具有增加COPD患者血液中单核细胞的HDAC2活性和表达作用，提高对糖皮质激素的敏感性，可能在介导糖皮质激素抗炎效应方面发挥部分作用[17]。

2.6磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂PDE4抑制剂罗氟司特在某些国家已经获得批准应用。对已用沙美特罗或噻托溴铵治疗的患者，可以改善其FEV1，对已用激素治疗的慢性支气管炎患者及严重、极严重和有反复加重的COPD患者，罗氟司特能减少15%~20%的中等和严重急性加重[18]。

3其他COPD抗炎治疗新选择

3.1大环内酯类抗菌素大环内酯类抗菌素不仅具有良好的抗菌活性，还有显著的免疫调剂和抗炎反应特性，后者可能是COPD患者用药过程中得益的重要原因。基础实验结果证实，罗红霉素可能通过减少NF-κB激活、中性粒细胞浸润和炎症细胞因子释放，抑制脂多糖(LPS)所致大鼠气道黏液高分泌反应[19]。阿奇霉素能显著减低患者的AECOPD发病频率，改善COPD患者的生命质量[20]。

3.2他汀类药物他汀类药物不仅具有降血脂的作用，还具有广泛抗系统炎症反应的效应。四川大学华西医院呼吸病学研究室的多研究结果表明，他汀类药物可能使PhoA和P38炎症信号途径失活，抑制中性粒细胞积聚和炎症细胞因子释放，从而减轻脂多糖或丙烯醛诱导的气道黏液高分泌和炎症损伤反应[21，22]，也有多项临床研究结果证实，服用他汀类药物可使COPD患者得到临床受益，如AECOPD发作频率降低、运动耐量改善等。

COPD是以炎症为核心、由多因素构成的疾病,长期接触有害颗粒、气体导致的异常炎症是罪魁祸首,驱动了疾病进展。COPD急性加重是在稳定期炎症基础上发生的急性炎症加重，稳定期抗炎治疗有利于预防急性加重。今后应该寻找COPD更多的炎症标记物和抗炎治疗药物。

参考文献

[1]柳涛，蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)介绍〔J〕.中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(1):1-12.

[2]中华医学会呼吸病学分会.慢性阻塞性肺疾病学组工作会议纪要〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2010，33(9):715-716.

[3]文富强.慢性阻塞性肺疾病炎症反应的复杂性及治疗新选择〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2012,35(4):246-248.

[4]Allain YM，Giraud F，Huchon G，etal．Pharmacological treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease〔J〕．Presse Med,2009,38(3):432-444．

[5]Huerts A,Palangher P.COPD:a multifactorial systemic disease〔J〕.Ther Adv Respir Dis,2011,5(3):217-224.

[6]Hurst JR,Vestbo J,Anzueto A,etal.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Enl J Med,2010,363(12):1128-1138.

[7]冉丕鑫.不可忽视生物燃料在慢性阻塞性肺疾病发病中的作用〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2010,33(4):241-242.

[8]蔡显斌,田明庆.吸入型糖皮质激素治疗COPD疗效观察〔J〕.现代中西医结合杂志,2010,19(34):4420-4421.

[9]彭敏,蔡柏蔷.美国胸科协会和欧洲呼吸协会对慢性阻塞性肺疾病诊治指南的修订〔J〕.中华内科杂志,2005,44(5)：394.

[10]Johnson M,Rennard S.Alternative mechanisms for long-acting beta(2)-adrenergic agonists in COPD〔J〕.Chest,2001,120(1):258-270.

[11]何桦,郑劲平.吸入型糖皮质激素和吸入型长效β2受体激动剂在COPD中的联合应用〔J〕.国外医学:呼吸系统分册,2005,2(3):194-196.

[12]陈建江,薛成龙,等.沙美特罗联合丙酸氟替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病疗效观察〔J〕.实用医学,2007,23(11):1723.

[13]冯业全，邓旺，王导新.舒利迭治疗对慢性阻塞性肺病炎症标记物的影响〔J〕.检验医学与临床，2012,9(1):16-18.

[14]Yang L,Ma QL,Yao W,etal.Relationship between the anti-inflammatory properties of salmeterol/fluticasone and the properties of salmeterol/fluticasone and the expression of CD4+ CD 25+ Foxp3+ regulatory T cells in COPD〔J〕.Respir Res,2011,12:142.

[15]钱建美,王桂芳.长效抗胆碱药物噻托溴铵的研究进展〔J〕.国际呼吸杂志,2010,30(23): 1467-1469.

[16]贺蓓，沈宁.抗胆碱能药物治疗慢性阻塞性肺疾病作用的新进展〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2011,34(4):254-255.

[17]Ford PA,Durham AL,Russell RE,etal.Treatment effects of low-dose theophyline combined with an inhaled corticosteroid in COPD〔J〕.Chest,2010,137(6):1338-1344.

[18]蔡柏蔷.慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(2011年修订版)解读〔J〕.中华结核和呼吸杂志，2012,35(4):249.

[19]Ou XM,Feng YL,Wen FQ，etal.Macrolides attenuate mucus hypersecretion in rat airways through inactivation of NF-kappa B〔J〕.Respirology,2008,13(1):63-72.

[20]Albert RK,Connett J,Bailey WC,etal.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD〔J〕.N Engl J Med,2011,365(8):689-698.

[21]Chen YJ,Chen P,Wang HX,etal.Simvastain attenuates acrolein-induced mucin production in rats:Involvement of the Ras/extracellular singal-regulated kinase pathway〔J〕.Int Immunopharmacol,2010,10(6):685-693.

[22]Ou XM,Feng YL,Wen FQ，etal.Simvastain attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice〔J〕.Chin Med J(engl),2008,121(18):1821-1829.

(编辑落落)

收稿日期2014-09-13

中图分类号：R563

文献标识码：A

文章编号：1001-7585(2015)24-3334-03