肝脏的药物转运体及其临床意义的研究进展

傅　超，刘　洋

（1.青岛市食品药品检验研究院，山东　青岛　266071；2.昆泰企业管理（上海）有限公司，上海　200032）

肝脏的药物转运体及其临床意义的研究进展

傅超1，刘洋2

（1.青岛市食品药品检验研究院，山东青岛266071；2.昆泰企业管理（上海）有限公司，上海200032）

介绍肝脏的药物转运体的功能、分布、底物特征及其对药物的体内处置过程的影响。按照肝脏药物转运体系统、体内处置的影响进行分类归纳总结。肝脏作为机体对内源物和外源物（药物）的代谢和排泄的重要器官，除了药物代谢酶外，肝脏转运体在其中也发挥着一定的作用。当药物转运体的功能受到影响时，往往会使其底物性药物的有效性和安全性发生改变。

转运体；肝脏；药物相互作用

肝脏是参与药物代谢和排泄最重要的器官。肝细胞是肝脏发挥基本功能的细胞［1］，脂溶性较高的化合物可以经被动扩散通过胆管侧膜，而极性或者离子形式的有机化合物，如环孢素、他汀类药物［2］，则需要有转运体的协助转运进入肝细胞。

药物转运体是位于细胞膜上的功能性蛋白，它的功能缺失或抑制是引起药物相互作用及某些疾病的重要原因［3］。因此，临床上药物转运体在药物相互作用中扮演的角色已经受到越来越多的重视。服用转运体的抑制剂时，抑制剂可以抑制药物被肝脏转运体的摄取和胆汁排泄，从而使肝清除变慢，造成体内蓄积，以致临床产生毒性反应。所以，了解肝脏转运体的表达和功能，对于预测临床有效性和安全性有着十分重要的意义。

1　肝脏上的转运体系统

1.1窦状隙膜上摄取转运体的特点和功能肝脏摄取转运体影响药物在肝脏中浓度以及代谢，不需要ATP提供能量，主要有下面几个种类：

1.1.1钠-牛黄胆酸盐协同转运体（NTCP）NTCP是由349个氨基酸组成的糖蛋白，分子量56 kDa，编码基因位于14q 24.1～24.2，属于溶质载体家庭（SLC）10基因家族［4］。分布于肝小叶和腺泡，表达在肝细胞侧膜，是肝脏特有的转运体，也是主要的胆酸盐摄取系统，形成胆酸盐依赖性胆汁流。它的底物比较特异，主要转运胆酸盐结合物、硫酸化类固醇。NTCP负责摄取转运80％的牛黄胆酸盐和肝胆酸盐，50％的非结合型胆酸盐［5］。一些药物如曲格列酮硫酸盐，格列本脲、波生坦、利福平和环孢素A等具有对NTCP和BSEP的抑制作用，这类药物在临床使用时容易造成药物诱导性胆汁淤积［6］。

1.1.2有机阴离子转运多肽（OATPs）OATPs属于SLC21基因家族。OATPs是一种非钠离子依赖的细胞膜摄入蛋白，是由670个氨基酸组成的蛋白质，分子量为74 kDa。主要分布于肝脏、肠道、血脑屏障等组织。除了OATP2B1底物相对特异，主要转运四溴酚酞磺酸钠和类固醇的硫酸盐以外，OATP1A2、OATP1B1和OATP1B3的底物比较重叠，转运结合型和非结合型的胆酸盐、四溴酚酞磺酸钠、类固醇的硫酸结合物和葡萄糖醛酸化结合物以及少数的有机阳离子化合物［7］；其底物范围广泛，包括他汀类等降脂药物、头孢哌酮等抗生素药物等［8，9］。大蒜素（Allicin），化学名称二烯丙基三硫化合物（DATS）［10］。OATP1B1可高效摄取［3H］硫酸雌酮［11，12］，其功能改变会影响普伐他汀的代谢和药效［13］。杨国营等［14］利用稳定表达人有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）的人胚胎肾 293细胞株，以［3H］硫酸雌酮和普伐他汀为底物进行OATP1B1摄取反应，考察大蒜素对其摄取功能的影响，结果表明大蒜素对OATP1B1摄取［3H］硫酸雌酮和普伐他汀的功能有抑制性作用，提示其可诱导中-西药的相互作用。

1.1.3有机阴离子转运体（OATs）OATs是由535～548个氨基酸组成的蛋白质。属SLC22基因家族。OATs在肾脏表达较多，其中 OAT1、OAT3、OAT4主要表达于肾小管。而OAT2在肝脏表达较多，阴离子转运蛋白的功能是转运内、外源性带负电荷且不能自由通过细胞膜的药物分子或药物与蛋白的共轭合物。使其进入肝脏被代谢或通过胆汁消除。OAT2转运的药物包括：甲氨蝶呤、四环素、对氨基马尿酸等［15］。另外，苯巴比妥以及酒精性肝病对于OAT2的表达具有显著抑制作用［16］。

1.1.4卡尼汀/有机阳离子转运体（OCTNs）OCTNs是有机阳离子转运体亚家族成员之一，属于溶质载体家族SLC22A，主要成员为 OCTN1和OCTN2。OCTN1分布于肾脏、骨骼肌、前列腺、胰腺、心脏等组织，且在肝癌状态下表达减少，可用于监测肝癌发展和预后情况［17］。OCTN2除在以上组织分布外，在肝脏也有少量分布。OCTNs底物分子量跨度大［18］，可运输卡尼汀，卡尼汀对细胞能量供应起重要作用，起稳定膜和保护细胞的作用，因此OCTNs对维持细胞内环境稳定起重要作用。

1.1.5其他转运体多药及毒性化合物外排（MATE）转运体是一种质子/阳离子双向转运体，有2个亚型：MATE1和MATE2，主要转运毒性的有机阳离子化合物，如四乙基氯化铵（TEA）、1-甲基-4-苯基吡啶（MPP）、西咪替丁等［19］。有机可溶性转运体（organic solute transporter，OST），其有2个亚型，主要存在于肠道、肾脏和肝脏，其底物主要是胆酸盐，对药物的转运作用较弱［20］。

1.2胆小管侧膜和肝细胞上外排转运体的特点和功能

1.2.1P-糖蛋白（P-gp）P-gp是一种磷酸糖蛋白，由1280个氨基酸残基组成，其相对分子量约为170 kDa。P-gp分布极广泛，在肿瘤细胞中首次被发现，后又经研究发现，其在正常的组织细胞中也有分布，如肠道、血脑屏障、肝、肾、胰腺、血生精小管屏障以及胎盘等［21］。P-gp转运的药物包括长春碱、紫杉酚、多柔比星、柔红霉素、沙奎那韦、非索非那定、西咪替丁等［22］。P-gp引起的药物相互作用多发生在肠道，对其底物性药物的吸收产生影响［23］。

1.2.2乳腺癌耐药蛋白（BCRP）BCRP是近年发现的与肿瘤多药耐药有关的新的药物排出泵。Saito等［24］通过QSAR模型研究发现，含有一个氨接在杂环碳上，一个稠合杂环的羧基上有两个取代基的化合物，容易成为BCRP的抑制剂。BCRP的底物比较广泛，通常与P-gp和MRPs的底物具有重叠性，其转运的药物很多都是抗癌药物，如伊利替康、伊马替尼、吉非替尼等。

1.2.3胆盐输出泵（BSEP）BSEP主要在人体肝脏表达。同其他的ABC转运蛋白类似，BSEP有12个跨膜穿越区域，其中两个为特异的细胞内核苷酸结合区，负责ATP的结合和水解。BSEP具有底物特异性，主要负责胆盐的转运。由胆盐输出泵介导的胆盐从毛细胆管的分泌，是胆汁生成的主要驱动力。BSEP转运的药物有长春碱、他莫昔芬等［25］。

2　肝脏转运体对药物体内处置的影响

2.1分布药物向肝细胞的分布在药物代谢和胆汁清除中具有重要作用。脂溶性药物可以较容易的通过血液扩散进入肝细胞，而双亲性和极性的有机化合物通常需要肝脏摄取转运体的介入（NTCP、OATPs、OATs、OCTs、OCTNs等）。药物进入肝脏后经肝脏中丰富的药物代谢酶代谢，以原型或其代谢产物的形式由胆小管膜上的外排转运体（P-gp、MRPs、BCRP、BSEP）外排出肝脏。相反的，也可能经肝细胞侧膜上的外排转运体（MRP1、MRP3、MRP4、MRP5、MRP6）转运重新回到体循环。

2.2代谢虽然转运体没有代谢药物的能力，但是他们却能对药物的代谢过程产生影响。只有进入肝细胞的药物分子才能被一相代谢酶和/或二相代谢酶所催化，生成其代谢产物，再经胆汁排泄或肾脏排出体外。在这个过程中，由转运体介导的跨膜转运为其限速步骤。例如，他汀类药物中包括辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀，这些药物主要被肝脏中的CYP3A4代谢，西立伐他汀主要被CYP2C8代谢［26］。但是体外试验和临床试验表明，它们都要经肝脏转运体OATP1B1摄取进入肝细胞。具有先天OATP1B1基因缺陷的患者，在服用辛伐他汀时出现横肌纹溶解的几率大大增加［27］。研究发同时服用环孢素A，由于其对OATP1B1具有抑制作用，则会导致立西伐他汀原型药物的体内暴露增加近5倍［28］。

2.3排泄对于机体内最主要的两大排泄途径（胆汁排泄和肾排泄）的研究已经有几十年的历史了，而转运体在排泄中的作用在20世纪90年代才逐渐受到重视。在肝脏中，肝脏代谢和胆汁排泄构成了肝脏清除，转运体在其中的作用不容忽视。首先，药物必须跨过窦状隙膜（SLC转运体的协助）才能从血循环进入肝细胞。而一旦进入肝细胞，被一相代谢酶和/或二相代谢酶所催化，产生水溶性代谢产物。这些代谢产物通常是胆小管膜上外排转运体的底物，进而经胆汁排泄。

3　结论

药物转运体在人体内和啮齿类动物的组织器官基本都有分布，参与药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程。转运体在肝脏表达广泛，它的功能抑制、缺失是生理疾病和药物之间相互作用的重要因素［29］。

很多内在和外在的因素均会影响转运体的功能，如基因多态性，转运体介导的药物相互作用等。研究药物转运体在体内对药物处置中的作用和其可能引起的药物相互作用在新药研发中得到广泛重视，已经成为药物研发中讨论的热点。但是为预测转运体所引发的药物相互作用，对其的研究还需要不断深入。而在今后的临床用药中，对于具有基因差异、疾病状态的患者或在药物合用时，也应考虑到转运体的作用，保证临床用药的有效性和安全性。

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Drug transporter of liver and its clinical significance research progress

FU Chao1，LIU Yang2
（1.Qingdao Institute for Food and Drug Control，Qingdao 266071，China；2.Quintiles Enterprise Management（Shanghai）Co.，Ltd.，Shanghai 200032，China）

To introduce the function，distribution，and substrate characteristics of drug transporters in the liver and the effect on the treatment of drug in human body disposal process.Based on the liver drug delivery system，and the disposal of the influence in the body to classify and summarize.Liver as an important organ for the metabolism and excretion of endogenous and exogenous（drug），except for hepatic enzymes，played an role in the process of metabolism and excretion of the drugs.The efficacy and safety of the drugs would be changed when the function of the transporters was affected.

Transporters；Hepatic；Drug-drug interactions

·临床药学·

R969.1

A

2095-5375（2015）12-0731-004

傅超，男，主管药师，研究方向：药品检验，E-mail：alexandar_2026@sina.com