氧化应激对血管活性物质的影响及其机制研究进展

杨文娟，洪　泽，严思敏，丁启龙

（中国药科大学药学医学基础实验教学中心，江苏　南京　211198）

·工业药学·

氧化应激对血管活性物质的影响及其机制研究进展

杨文娟，洪泽，严思敏，丁启龙

（中国药科大学药学医学基础实验教学中心，江苏南京211198）

高血压是全球最普遍的一种心血管疾病，也是心血管疾病中重要的风险因素之一。因而，找到诱发高血压的影响因素并加以控制及治疗刻不容缓。正常情况下血管内皮通过释放内皮源性舒张因子和内皮源性收缩因子来维持血管正常生理功能。越来越多的研究表明氧化应激在高血压发生发展中发挥重要作用，氧化应激可以通过影响血管活性物质的合成来影响血管舒张与收缩。本文主要阐述了氧化应激通过对一氧化氮、前列环素、内皮素-1及血栓素A2的作用来影响内皮正常功能。

氧化应激；一氧化氮；前列环素；内皮素-1；血栓素A2

心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）目前是中国乃至全球致死率最高的一种疾病，据估计中国有2.3亿人患有心血管疾病。高血压是CVD主要的风险因素，尽管目前对高血压的治疗手段有了很大的改善，但由于高血压疾病具有较高的发病率和致死率，其仍然是影响人们健康的一种心血管疾病风险因素［1］。氧化应激（oxidative stress，OS）是指机体内氧自由基的产生超过机体对氧自由基的清除，引起体内活性氧的聚集而造成对机体组织器官的损伤［2，3］。OS时机体产生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），使得机体处于氧化状态［4］。研究表明过多的ROS可诱导如高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚及心力衰竭等心血管疾病的发生［5～7］。

1　活性氧的来源及抗氧化物质

体内ROS主要包括超氧阴离子（·O2-）、羟基自由基（OH-）及过氧化氢（H2O2）等含氧分子。生物体在正常状态下即有ROS的产生，生理浓度的ROS参与细胞内许重要的细胞过程：如细胞信号转导、基因表达、细胞死亡和衰老、细胞增殖、氧敏感及基质金属蛋白酶的激活等［8～10］。体内ROS的来源主要有酶性和非酶性两种来源，前者主要包括：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）、黄嘌呤氧化酶（XO）、环氧酶（COX）、解耦联的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）等；后者主要包括：线粒体呼吸链、细胞色素等。

正常生理状态下机体存在着许多抗氧化物质（还原性物质），使得氧化与还原保持一个动态平衡（氧化还原平衡）。这些抗氧化物质主要有：超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathionperoxidase，GSH-Px）、硫氧还蛋白（thioredoxin，Trx）、过氧化物还原酶（peroxiredoxin，Prx）等［11］。当ROS增多打破氧化还原平衡，机体就会产生氧化应激。氧化应激时过多的ROS会对机体DNA、蛋白质及脂质产生损伤［12］。研究发现氧化应激会损伤血管内皮，而内皮损伤是发生心血管疾病的第一个阶段［13］。

2　血管内皮功能

血管内皮是衬贴于血管内腔的单层扁平细胞，能够抑制血小板聚集、白细胞黏附到血管表面，维持促纤维蛋白溶解及促血栓形成、调节血管功能、维持血管正常生理、病理生理作用方面具有重要的作用［14］。内皮细胞通过感受机械及化学刺激来维持血管收缩与舒张之间的动态平衡。研究表明在高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等情况下血管内皮受到损伤、内皮功能发生紊乱、NO生物利用度下降。

血管活性物质根据其在调节血管壁舒缩活动的功能分为内皮源性舒张因子（endothelium-derived relaxing factors，EDRFs）及内皮源性收缩因子（endothelium-derived constrictingfactors，EDCFs）。血管内皮通过释放EDRFs及EDCFs以维持血管的正常功能。EDRFs主要包括：一氧化氮（NO）、前列环素（PGI2）、内皮源性超极化因子（EDHF）；EDCFs主要有内皮素-1（ET-1）、血栓素 A2（TXA2）等。本文主要从NO、PGI2、ET-1、TXA2方面阐述氧化应激与高血压的关系。

2.1一氧化氮体内NO主要来自一氧化氮合酶（NOS），NOS家族主要有3种亚型：神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）。nNOS主要在血管平滑肌上表达，iNOS在感染或是细胞因子刺激下主要在血管平滑肌和免疫细胞中表达，eNOS主要在血管内皮中表达［15］。eNOS结构中C末端为还原酶区域，其中绑定有尼克酰胺腺嘌呤而核苷酸（NADPH）、黄素单核苷酸（FMN）、黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）；N末端为氧化酶区域绑有血红素、锌、四氢生物蝶呤（BH4）和钙调蛋白。电子可以从C末端还原酶的某一单体流向N末端氧化酶区域的另一NOS单体。NO主要在四氢生物喋呤、尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸等辅因子存在时，并在eNOS的催化下由L-精氨酸生成。生成的NO扩散到血管平滑肌激活鸟苷酸环化酶，从而促进环磷酸鸟苷（cGMP）的生成，既而引起血管平滑肌松弛、血管舒张［16］。

2.2前列环素PGI2主要由内皮细胞花生四烯酸在环氧合酶（COX）和前列环素合酶的作用下产生。正常情况下花生四烯酸（AA）在膜磷脂上处于乙酰化状态，在磷脂酶A2、磷脂酶C的作用下形成游离的AA。游离的AA在COX作用下生成不稳定的环内过氧化物（PGG2、PGH2），PGG2、PGH2再转变为PGI2、TXA2等物质。PGI2的作用由腺苷环化酶的激活所介导。PGI2通过作用于细胞表面G蛋白偶联受体-前列环素受体（IP-R）激活腺苷酸环酶，使环磷酸腺苷（cAMP）生成增加［17］，激活蛋白激酶A从而发挥舒张血管、抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移等作用。

2.3内皮素-1ET-1是血管内皮细胞产生的一种缩血管肽，是迄今为止发现的最强的缩血管物质。ET家族成员主要包括3种含21个氨基酸的异构体：ET-1、ET-2、ET-3及一种含31个氨基酸的肽：ET-4［18］。其中ET-1主要由血管内皮细胞产生，也是唯一存在于血管内皮的内皮素，故对其的研究也最为广泛。在ET-1的合成中，首先，前体内皮素（preproET）基因转录、翻译合成含有203个氨基酸的preproET-1；再通过多重蛋白水解，preproET-1在肽键内切酶的作用下产生含38个氨基酸的无活性大内皮素（big ET-1）以及其他中间产物；最后big ET-1在内皮素转化酶（ECE）作用下水解Trp21～Val22间的肽键释放出成熟的ET-1。ET-1与平滑肌上的ET受体（ETA、ETB、ETC）作用介导Ca2+内流，收缩血管。

2.4血栓素A2PGH2除了能够转化为PGI2外还能在血栓素合酶的作用下代谢为TXA2。研究表明AA由内皮细胞转移到血小板微粒体内，再合成TXA2［19］。TXA2在体内的生物半衰期很短，它可以通过非酶转化途径迅速地降解为更稳定的血栓素B2（TXB2）。TXA2通过7次跨膜偶联受体-血栓素A2受体结合发挥其生物学作用，TXA2的生理作用主要包括：血管收缩、血小板聚集、内皮功能紊乱、血栓形成、细胞增殖等［20］。

血栓素-前列腺素受体（thromboxane prostanoid，TP）是一种G蛋白偶联受体，TXA2是其内源性激活物质。TP受体存在于内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等处。TXA2生成后作用于TP受体，使得TP受体激活，收缩血管［21］。

3　氧化应激与血管活性物质

3.1氧化应激与NO

3.1.1氧化应激-ONOO-NO氧化应激时机体产生的·O-2与NO反应生成过氧亚硝酸（ONOO-）使NO生物利用度减少，ONOO-氧化eNOS并使得eNOS变的不稳定，从而产生更多的·O2-，·O2-氧化BH4，这些过程促进eNOS解耦联并产生·O2-，结果使得NO生成减少［22］。此外，ONOO-还可以通过氧化L-精氨酸转运器从而降低L-精氨酸的水平，从源头上减少 NO的产生。ONOO-氧化eNOS活性中心的“锌指结构”从而加重eNOS的的解偶联［23］。随着NO的降低，血管舒张功能降低收缩能力增强，心血管系统血管阻力增加［24］。

3.1.2氧化应激-CAV-1-eNOS-NO胞膜小窝（Caveolae）是细胞膜上一种50～100 nm的瓶颈样内陷，它主要包括胆固醇和鞘脂类。胞膜小窝中存在着小窝蛋白，它是由178个氨基酸组成的蛋白，主要由3种蛋白组成：CAV-1、CAV-2及CAV-3，其中CAV-1是小窝中的主要成分。CAV-1是一种21～24 kDa的膜内在蛋白，其N端与C端均位于细胞质中，与含33个氨基酸的疏水区相结合，CAV-1主要有α、β两种亚型。CAV-1可存在于高尔基体、内质网及质膜上。CAV-1在内皮细胞中高度表达。CAV-1在胞吞胞吐、细胞增殖与分化、信号传导等方面起着重要的作用。CAV-1在体内可与许多信号蛋白相互作用，如：表皮生长因子受体（EGFR）、c-Src、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）、胰岛素受体、脂质、以及eNOS、PGIS［25］。CAV-1在血管内皮细胞功能及血管平衡状态中起着重要的作用。同时CAV-1也是氧化应激的一个敏感性靶点。研究表明氧化应激可引起CAV-1酪氨酸（Tyrosine）14位（CAV-1-Tyr14）发生磷酸化［26］。

CAV-1与eNOS共同存在于内皮胞膜小窝处。CAV-1能够抑制钙-钙调蛋白绑定到eNOS而抑制eNOS的活性。CAV-1-Tyr14 eNOS的活化形式就是钙与钙调蛋白绑定到N末端CaM绑定区域，结合后就会促进eNOS结构发生改变，使得电子从NADPH通过黄素蛋白而流向eNOS氧化区域的其他单体。在氧化区域分子氧与血红素结合并被还原，然后与精氨酸结合形成NO和L-瓜氨酸［27］。发生磷酸化就会使得CAV-1表达增加继而抑制eNOS与CAV-1的分离，从而使得NO产生减少。Siddiqui等［25］研究表明敲除CAV-1后会使得Akt、eNOS表达增强，NO生成增加。

3.1.3氧化应激-microRNA34a-SIRT1-NO沉默信息调节因子1（SIRT1）是一种NAD+依赖性的三型组蛋白脱乙酰化酶，它是酵母细胞沉默信息调节因子2（SIRT2）的同源物，它在维持染色质沉默及基因稳定方面有重要的作用。SIRT1不仅可以使组蛋白脱乙酰化，还可以引起其他转录因子的脱乙酰化，从而发挥重要的作用。研究表明SIRT1具有抗氧化作用。它在衰老、细胞周期调控、细胞凋亡及炎症方面也起着重要的作用。SIRT1在内皮细胞中高度表达，对维持内皮细胞功能完整性有着重要的作用。

Salminen等［28］表明氧化应激可以通过诱导microRNA34a的表达而抑制SIRT1mRNA的水平。此外氧化应激还可以通过降低NAD+的水平而抑制SIRT1的活力。另有研究表明SIRT1表达减少时eNOS脱乙酰化能力下降［29］，而eNOS的脱乙酰化与NO的产生有着密切的关系。

3.2氧化应激与PGI2

3.2.1氧化应激-ONOO-PGI2PGIS是PGH2转化为PGI2过程中的关键酶。氧化应激时体内产生大量的ROS，其中最主要的ROS就是超氧阴离子（·O2-），·O2-与NO反应生成具有更高活性的ONOO-，ONOO-使得PGIS酪氨酸（Tyrosine）-430硝基化，从而抑制该酶的活性，导致PGI2生成减少［30］。

3.2.2氧化应激-COX2-PGF2α-PGI2体内COX主要有 COX1和 COX2两种亚型。COX1、COX2对PGI2的产生都具有重要的作用。健康血管中的PGI2主要来源于COX1，当血管细胞受炎症刺激、血管紧张素II、内皮素-1等刺激时可诱导COX2产生PGI2。其中前列环素合酶（PGIS）是PGI2释放的关键酶。研究报道氧化应激时cPLA2活性增强，COX2表达增加引起PGF2α表达［31］。PGF2α增加会损伤血管内皮细胞，造成内皮功能紊乱，既而使得内皮PGI2生成减少。

3.3氧化应激与ET-1

3.3.1氧化应激-NF-κB-ET-1Kãhler等［32］提出氧化应激能够增加内皮细胞及血管平滑肌中ET-1的表达。核转录因子（NF-κB）可以受到胞内氧化还原状态的调节。在静息状态下，NF-κB位于细胞质中与抑制剂IkB结合，在氧化应激状态下，IκB激酶增加使得IκB磷酸化，导致IκB降解，IκB降解暴露p65/p50上的核位点信号，p65/p50快速入核并与特异性IκB识别元件结合，从而启动下游mRNA转录［33］。NF-κB是氧化应激的一个敏感性靶点。研究表明氧化应激时NF-κB被激活，从而引起前内皮素原mRNA表达增强，既而引起ET-1合成增加［34，35］。

3.3.2氧化应激-STAT3-ECE-1-ET-1信号传导和转录激活因子（STAT3）是STAT家族中的一员，STAT3结构中包括1个重要的酪氨酸磷酸化位点，该位点靠近SH2结构域，定位在氨基酸705位点，磷酸化的位点对STAT3的二聚化、细胞核的转移和DNA结合非常重要［36］。研究表明外源性给予过氧化氢能够增强STAT3的表达，STAT3入核，再通过反式激活刺激ECE-1的表达，导致ET-1产生增加［37］。

3.4氧化应激与TXA2

3.4.1氧化应激-PLA2-COX1-TXA2有研究发现高血压时TXA2水平明显增高［38］。Gao等［39］研究表明氧化应激时PLA2活性增强，引起COX1表达，进一步造成TXA2合成增加，血管收缩增强。

3.4.2氧化应激-c-Src-TXA2García-Redondo等［40］研究证明外源性给予过氧化氢可造成氧化应激，使得c-Src表达增加，继而引起TXA2合成增加，引起血管收缩。

3.4.3氧化应激-DNA甲基化-TXA2合酶-TXA2Franco等［41］人报道氧化应激可以抑制DNA的甲基化。Mousa等［38］报道子痫前期TBXAS1启动子DNA甲基化水平降低，TXA2合酶表达增加，TXA2合成增加。那么氧化应激或许也可以通过使DNA低甲基化而使得血管内皮细胞中的TXA2合酶表达增加，既而引起TXA2合成增加，血管收缩。

4　结语

高血压是威胁人类生命健康的风险因素之一，研究发现高血压的发病机制非常重要。有很多研究表明氧化应激在高血压病程中起着重要的病理作用，这为预防和治疗高血压提供的了一个有意义的靶点。越来越多的研究表明氧化应激在心血管疾病发生与发展中存在重要的作用，ROS生成过多通过降低NO、PGI2含量，导致血管舒张功能失调，同时过多的ROS还可使缩血管物质如ET-1、TXA2生成增加，血管收缩。总的来说，在治疗高血压期间应充分全面考虑氧化应激ROS的来源及ROS是通过何种途径、影响何种血管活性物质而发挥致高血压的作用。本综述阐述氧化应激可以通过不同的通路影响了血管源性舒张/收缩物质的合成，从而可以为临床研究提供有用的理论依据。

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Research progress of the effect and mechanism of oxidative stress on vasoactive substances

YANG Wen-juan，HONG Ze，YAN Si-min，DING Qi-long
（School of Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

Hypertension is one of the most common cardiovascular in the world and it is one of the most important risk factors for developing cardiovascular disease.It is urgent to findthe molecular mechanisms contributing to the initiation of hypertension and the new therapeutic strategy against hypertension.Vascular endothelial controls maintenance of vascular homeostasis by releasing endothelium-derived relax and constriction factor.A plethora of studies had demonstrated that the importance of oxidative stress in developing of hypertension.Oxidative stress can change the contracting and relaxing of vascular by affecting the synthesis of vasoactive substances.This review aimed to highlight oxidative stress to the endothelial function by influence of synthesis of NO，PGI2，ET-1 and TXA2.

Oxidative stress；NO；PGI2；ET-1；TXA2

R961

A

2095-5375（2015）12-0726-005

杨文娟，女，研究方向：心血管药理学，E-mail：yangwenjuan2015@yeah.net

丁启龙，男，博士研究生，副教授，硕士生导师，研究方向：心血管药理学，Tel：025-86185309，E-mail：g637cpu@163.com