非小细胞肺癌第一代EGFR-TKI耐药后的治疗进展

邓务生，孙　杰

（广东医学院附属医院呼吸内科，广东　湛江　524001）

·综述·

非小细胞肺癌第一代EGFR-TKI耐药后的治疗进展

邓务生，孙杰

（广东医学院附属医院呼吸内科，广东湛江524001）

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤，严重威胁着人们的生命健康。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为非小细胞肺癌的研究热点。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为表皮生长因子受体基因突变患者的首选治疗方案，可用于非小细胞肺癌的一线治疗、二线治疗以及维持治疗。但随着疾病的进展，肿瘤不可避免产生耐药，从而导致治疗失败。本文就非小细胞肺癌第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药后的治疗作一综述。

非小细胞肺癌；耐药；表皮生长因子受体；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

肺癌已经成为世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。在2014年，美国有224 000新发肺癌患者以及159 260患者死于肺癌［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85％［2］，至少40％患者就诊时已处于中晚期，化疗是这部分患者的主要治疗手段。以铂类为基础的联合化疗为NSCLC标准治疗方案［3］，但肺癌患者的5年生存率仍在15％左右。随着分子生物学在NSCLC的深入研究，大量的分子靶向药物的研发改变了晚期NSCLC的治疗策略。

表皮生长因子受体（EGFR）属于ErbB家族成员之一（ErbB包括ErbB/EGFR/HER1、ErbB2/HER2/NEU、ErbB3/ HER3和ErbB4/HER4），具有酪氨酸激酶活性。EGFR是由3部分组成［4］：胞外区、跨膜区和胞内区，胞内区又可分为近膜区、C-末端、酪氨酸激酶区。配体与受体结合后，引起C-末端酪氨酸磷酸化，激活酪氨酸激酶亚区，从而激活下游信号传导通路主要包 括 PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/ MAPK、JAK/STA等途径，进而促进肿瘤的增殖、侵袭及转移［5］。

EGFR突变在NSCLC中比较常见，尤其在亚洲、妇女、非吸烟、腺癌的患者［6］。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变的NSCLC标准的一线化疗方案，尤其是有外显子19和21突变的患者。与标准的含铂类药物的双药化疗方案相比，EGFR-TKI能显著提高肺癌患者的疾病缓解率以及无疾病生存期［7］。第一代EGFR-TKI，包括吉非替尼和埃罗替尼，具有高度选择性和低毒性，是EGFR突变的晚期NSCLC患者的一线治疗方案。但大部分肺癌患者经过在1～2年第一代EGFR-TKI治疗后出现了疾病进展，从而导致肿瘤耐药［8］。T790M突变和cMet扩增是获得性耐药的主要机制［9］。为了克服耐药，肿瘤耐药的机制及耐药后的治疗成为目前的研究热点。第二代或第三代EGFR-TKI、免疫治疗、cMet抑制剂、HSP90抑制剂和EGFR-TKI联合化疗是耐药后的治疗方案。本文就非小细胞肺癌第一代EGFR-TKI耐药后的治疗作一综述。

1　第一代EGFR-TKI以及EGFR-TKI耐药的机制

第一代EGFR-TKI，吉非替尼和埃罗替尼，通过可逆地竞争ATP结合位点，阻止EGFR下游信号通路的激活，促进肿瘤细胞的凋亡，从而达到抗肿瘤的目的，在NSCLC的治疗受到广泛研究。多中心的亚洲研究表明，在EGFR突变阳性的肺癌患者，和卡铂联合紫杉醇对比，吉非替尼能显著延长中位无疾病生存期（PFS）（中位PFS 9.5个月vs 6.3个月；HR：0.48，95％CI：0.36～0.64，P＜0.001），还能提高患者的生存质量以及延缓疾病的进展［10］。Rosell等［11］研究，在亚洲肺癌患者，埃罗替尼对比标准的一线化疗方案，能显著延长中位PFS（中位PFS 13.1个月vs 4.6个月；HR：0.16，95％ CI：0.10～0.26，P＜0.000 1）。然而，Mitsudomi等［12］研究，在EGFR基因扩增但EGFR突变阴性的肺癌患者，卡铂联合紫杉醇在疗效方面优于吉非替尼，（中位PFS 5.5个月vs 1.5个月；HR：2.85，95％CI：2.05～3.98，P＜0.001）。因此，第一代EGFR-TKI治疗肺癌是有效的，但应先检测EGFR突变，根据突变结果决定是否EGFR-TKI治疗。然而，大部分患者经过6～12个月的治疗后会疾病进展，不可避免地出现肿瘤耐药。

EGFR-TKI耐药机制比较复杂，包括原发性耐药和获得性耐药，本文主要讨论获得性耐药。Kobayashi等［13］首次在一个吉非替尼耐药患者EGFR基因测序中发现T790M突变。T790M突变是NSCLC患者中最常见的EGFR-TKI获得性耐药机制，其突变位点在20外显子。此外，MET基因扩增、EGFR突变基因丢失或拷贝数下降和NSCLC向小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的组织学转变是目前获得性耐药的研究热点。

2　EGFR-TKI耐药后治疗

2.1第二代或第三代EGFR-TKI新的治疗策略能克服第一代EGFR-TKI耐药。第二代EGFR-TKI，阿法替尼，在临床IIb/III期试验用于治疗EGRF-TKI治疗失败的肺癌患者，LUX-Lung 1研究表明，对于吉非替尼或埃罗替尼治疗进展的NSCLC患者，其中83％患者EGFR突变阳性，阿法替尼组对比安慰剂组，阿法替尼组在OS（总体生存率）上未能获益（OS 10.8个月vs 12.0个月；HR：1.08，95％CI：0.86～1.35，P=0.74），但能提高患者PFS（PFS 3.3个月vs 1.1个月；HR：0.38，95％CI：0.31～0.48；P＜0.000 1），客观缓解率（ORR）（ORR 7％vs＜1％），疾病控制率（DCR）≥8周（58％vs 18％）［14］。治疗吉非替尼或埃罗替尼耐药的NSCLC患者，两项临床试验LUX-Lung 3（培美曲塞和顺铂组vs阿法替尼组）和LUX-Lung 5（培美曲塞和吉西他滨组vs阿法替尼组）表明，阿法替尼能使患者获益，显著延长中位OS（OS 24.3个月vs 27.3个月，HR=0.81，95％CI：0.66 ～0.99，P=0.037），尤其对于外显子19突变亚组，阿法替尼效果更明显，其HR是0.59（95％CI：0.45～0.77，P＜0.001）［15］。总体来说，第二代可逆EGFR-TKI可用于第一代EGFR-TKI治疗后耐药肺癌患者的治疗，但还没有达到预期的效果。

最近，第三代EGFR-TKI在第一代EGFR-TKI获得性耐药的肺癌患者取得了突破性进展，尤其是EGFR T790M突变阳性患者。在全球的一项临床试验，第三代EGFR-TKI，AZD9291，在EGFR-TKI治疗失败后的患者显示出很好的疗效，总体缓解率（ORR）是53％，且在不同种族无明显差异，EGFR T790M突变阳性的患者ORR是64％，EGFR T790M突变阴性的患者ORR是23％，和EGFR T790M突变阴性的患者相比，EGFR T790M突变阳性患者在PFS和预后方面显示出更好的疗效［16］。CO-1686，一种口服第三代EGFR-TKI，是高度选择性和不可逆的抑制剂，治疗EGFR阳性突变和T790M耐药突变的肺癌患者是有效的。根据一项正在进行的临床Ⅰ/Ⅱ期临床试验，在2014年美国临床肿瘤学会（ACSO）上报道，CO-1686治疗T790M获得性耐药的患者其ORR达到了58％［17］，对于有脑转移的患者同样获益。在欧洲肺癌会议上有报道称在埃罗替尼耐药的T790M突变肺癌患者，CO-1686治疗后其ORR达到80％，PFS超过6个月。

以上第二代或第三代EGFR-TKI的出现给NSCLC治疗带来了突破性进展。这几种药物治疗第一代EGFR-TKI耐药患者显示出良好的疗效和耐受性，且相比T790突变阴性的患者，T790突变阳性的患者在RR方面更能获益。但这些药物有副作用，包括EGFR相关的毒性，主要是高血糖和QT间期延长，药物副作用的机制尚不清楚，有待进一步研究。

2.2免疫治疗世界权威杂志Science报道称，肿瘤的免疫治疗被认为是2013年的重大突破。免疫治疗不同于传统的化疗、手术、放疗，它主要破坏的是肿瘤微环境，而不是肿瘤本身。目前主要是通过阻止免疫监视点而重新获得免疫监视，进而达到抗肿瘤的作用。免疫监视点包括细胞毒素T淋巴细胞相关抗体4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）。Ipilimumab是一种CTLA-4单克隆抗体，能逆转抑制效应，重建免疫应答而达到抗肿瘤效果。在一项临床Ⅱ期试验，对于Ⅲ或Ⅳ期的肺癌患者，试验组使用卡铂和紫杉醇联合Ipilimumab方案，对照组使用卡铂和紫杉醇方案，结果显示中位免疫相关无疾病生存期（irPFS）（irPFS 5.7个月vs 4.6个月，HR：0.72，P=0.05），中位生存时间（OS 9.7个月vs 8.3个月）［18］。药物的不良反应主要是T淋巴细胞过度激活导致的自身免疫性疾病。PD-1是抑制受体表达于T淋巴细胞，PD-1L是表达于抗原呈递细胞和肿瘤细胞。相关的研究表明肿瘤细胞通过PD-1途径逃离免疫监视。所以，PD-1和PD-1L抑制剂能阻止PD-1和配体结合，从而达到抗肿瘤效果。在2014年ASCO年会上，一项正在进行的临床研究，Rizvi等［19］发现PD-1抑制剂Nivolumab治疗NSCLC患者的客观RR达到30％，亚组分析显示，在非鳞癌患者中位PFS是47.2周，在鳞癌患者是15.1周。另一项临床研究表明，Nivolumab和埃罗替尼治疗复发或难治性EGFR突变晚期的肺癌是有效的，客观RR是19％，PFS是47％，中位PFS是29.4周。常见的AEs包括皮疹、腹泻、AST和ALT升高，24％的不良反应3～4级。由此可见，免疫治疗可能为第一代EGFR-TKI耐药肺癌治疗的新选择，有望会成为NSCLC重要的治疗方案。

2.3cMet抑制剂和HSP90抑制剂cMet是酪氨酸激酶受体，大量的研究报道，异常的cMet途径激活在肺癌的发展中起重要作用。cMet扩增和吉非替尼或埃罗替尼获得性耐药密切相关。约3％～7％未经治疗的NSCLC患者有Met扩增，而EGFR-TKI治疗后患者约21％有Met扩增。这表明Met扩增和过表达是EGFR-TKI耐药最重要的机制，通过Met抑制剂、阻止和肝细胞生长因子（HGF）结合、Met单克隆抗体等克服EGFR-TKI耐药。克唑替尼是一种小分子cMet抑制剂，口服生物利用度很高，一项正在进行的临床试验显示，33％的NSCLC患者经过克唑替尼治疗后达到部分缓解（PR），基因检测显示这些患者中到高度表达Met。所以，克唑替尼或许是高表达Met耐药患者最佳的治疗方法。Tivantinib（ARQ197）是一种口服生物相容性的cMet抑制剂。一项全球的多中心Ⅱ期临床试验，Tivantinib联合埃罗替尼对比埃罗替尼单药治疗167例NSCLC患者，Tivantinib联合埃罗替尼组能延长患者PFS（PFS 3.8个月vs 2.3个月；HR 0.68，95％CI：0.47～0.98，P=0.04），对于MET突变阳性的，Tivantinib联合埃罗替尼对比埃罗替尼单药，Tivantinib联合埃罗替尼能显著延长患者PFS及中位OS（PFS 4.4个月vs 2.3个月；HR 0.61，95％CI：0.47～0.98，P＜0.05），（中位OS 9.9个月vs 6.8个月；HR：0.58，95％CI：0.34～0.99，P＜0.05）［20，21］。INC-280是一种口服、高度选择性的cMet受体酪氨酸激酶抑制剂，对于获得性cMet耐药的NSCLC患者，INC280联合第一代EGFR-TKI显示出良好的抗肿瘤效应和可耐受毒性［22］。因此，cMet抑制剂可能成为第一代EGFR-TKI耐药后的治疗方案。

HSP90能够调控细胞中信号蛋白的构象成熟和功能稳定，这些信号蛋白过度表达或突变可以促进肿瘤细胞的增殖，它的抑制剂是通过泛素-蛋白酶体通路来降解包括EGFR的多个与肿瘤相关的蛋白。HSP90抑制剂可能克服EGFR-TKI耐药。EGFR信号通路上的大部分信号分子是通过HPS90家族中的酶激活或失活的。大部分HPS家族成员和EGFR-TKI耐药相关联，HPS90抑制剂是第一代EGFRTKI耐药后肺癌患者的治疗方案。此外，在临床前期模型发现HSP90抑制剂Bortezomib对原发和继发EGFR-TKI耐药包括T790M突变、MET扩增有抗肿瘤效果［23］。然而到目前为止，还没有发现治疗同时有T790M突变和Met过表达的耐药肺癌患者的方法，HSP90抑制剂有望成为这部分患者的治疗方案。

2.4TKI联合化疗现在肿瘤的个体化治疗越来越普遍了。然而上面提到的药物还没有常规应用于临床，以铂类为基础的联合化疗仍是肿瘤的标准化疗方案。但是对于EGFR-TKI耐药是否继续应用于EGFR-TKI这一问题仍然有争议。最近的临床试验表明，EGFR-TKI治疗疾病进展后的肺癌患者，继续EGFR-TKI化疗比不含EGFR-TKI的化疗中位生存时间更长。继续EGFR-TKI治疗能使40％的疾病进展患者达到临床稳定期至少6个月，然而疾病的复发率13％，远远低于原先报道的43.44％［24］。Miyauchil等［25］Ⅲ期临床试验，一线吉非替尼治疗失败的EGFR突变阳性患者，吉非替尼对比卡铂和紫杉醇作为二线治疗，结果显示二者疗效相当，以铂类为基础的联合化疗能使一线吉非替尼治疗失败的肺癌患者获益。对于EGFR-TKI治疗后耐药的患者，有必要改为细胞毒性药物化疗。对于疾病进展后的NSCLC患者，是继续EGFR-TKI联合其它药物化疗，还是改为其它药物单药化疗，目前仍然有争议。LUX-Lung 5临床试验，埃罗替尼/吉非替尼和阿法替尼治疗后的患者，阿法替尼和紫杉醇联合化疗对比单药化疗，结果显示阿法替尼和紫杉醇联合化疗在PFS和ORR优于单药化疗（中位PFS 5.6个月vs 2.8个月；HR：0.60；P=0.003 1；ORR 32％vs 13％；OR=3.1；P=0.049）。LUX-Lung 5首次前瞻性的随机对照研究，结果显示继续EGFR-TKI阿法替尼治疗能使EGFR-TKI获得性耐药的患者获益。在IMPRESS的研究中，结果显示对于EGFR-TKI突变的获得性耐药患者，继续EGFRTKI联合化疗对比单药化疗没能使患者获益。疾病进展的肺癌患者标准治疗仍是以铂类为基础的联合化疗。

3　总结

综上所述，非小细胞肺癌第一代EGFR-TKI耐药的机制是很复杂的，T790M突变和cMet扩增是第一代EGFRTKI耐药主要的原因，此外还有更多的耐药机制值得我们进一步研究。第一代EGFR-TKI肺癌患者耐药后的治疗是目前研究的热点，第二代EGFR-TKI、免疫治疗、cMet抑制剂和HSP90抑制剂以及TKI联合化疗能克服耐药，但还需更多的全球多中心的临床试验进一步验证。肺癌患者的耐药机制决定患者不同的治疗方案。传统的化疗联合免疫治疗以及靶向治疗，将会是全球肺癌患者治疗的主要趋势。此外肺癌患者的基因表型可能会影响治疗的选择。

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Research progress on the treatment after resistance to first generation EGFR-TKI in patients with non-small cell lung cancer

DENG Wu-sheng，SUN Jie
（Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Guangdong Medical College，Zhanjiang 524001，China）

Lung cancer is one of the most common malignant tumors in the world and a serious threat to human health.EGFR-TKI has become the hot topic in non-small cell lung cancer.EGFR-TKI is the first-line treatmen on EGFR gene mutations in lung cancer，EGFR-TKI has been used for first-line therapy，second-line treatment and maintenance therapy in non-small cell lung cancer.Although the results of EGFR-TKI for patients with non-small cell lung cancer has been effective，with the progression of the disease，it inevitably may lead to durg resistance.In this paper，we made a review on the treatment after resistance to first generation EGFR-TKI in patients with non-small cell lung cancer.

Non-small cell lung cancer；Resistance；EGFR；EGFR-TKI

R734.2

A

2095-5375（2015）12-0722-005

广东省科技计划项目（No.2011B031800343）

邓务生，男，研究方向：肺癌耐药，E-mail：980327887@qq.com

孙杰，男，主任医师，研究方向：肺癌耐药，Tel：0759-2387413，E-mail：sunjie2014@sina.com