静脉注射利多卡因与手术镇痛

谭永丽 综述，钱金桥 审校

（1.云南省第一人民医院 2.昆明医科大学第一附属医院 云南 昆明 650032）

术后镇痛仍然是麻醉医师的一大重要课题，目前阿片类药物仍然是术后镇痛的主要药物。然而，阿片类药物的副作用增加了术后的不良事件的发生，比如，呼吸抑制、过度镇静、术后恶心呕吐、便秘、尿潴留等。近来的研究表明大量使用阿片类药物可导致痛觉过敏和异常疼痛。因此，辅助镇痛治疗的药物被不断的研究和使用，以便能减少术后阿片类药物的使用，促进患者恢复。

利多卡因是一种酰胺类局部麻醉药，具有镇痛，抗心律失常，抗炎作用。静脉利多卡因已成功用于术后镇痛、神经病理性疼痛、截肢后疼痛、及多种急慢性疼痛的治疗[1]。

一、镇痛机制

静脉注射利多卡因镇痛的机制比较复杂，目前认为是多方面因素作用的结果。

1.钠通道的抑制作用 研究发现神经损伤后背根神经节（dorsal root ganglion,DRG）钠通道的生理改变，导致DRG 神经元呈高兴奋性异常放电。在受损神经元周围发现钠通道的一种亚型（NaV1.3）它与神经性疼痛和兴奋性异常放电有关[2]。利多卡因为钠通道特异性阻断剂，可以通过阻断钠离子通道抑制损伤的初级感觉神经元及纤维过多的异位放电而产生镇痛作用，进而避免痛觉的中枢敏化。

2.中枢神经系统 兴奋性氨基酸受体的抑制N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）是中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸受体之一，在中枢神经许多重要的生理和病理过程中起关键作用[3]。NMDAR 是 由3 个NMR1 和2 个NMDAR2 亚 基 组成的异五聚体。在脊髓水平的痛觉调制中，谷氨酸的NMDA 受体已证明在慢性疼痛诱导和维持中起关键作用[4]。外周组织损伤或炎性反应，通过激活Aβ纤维和C纤维在脊髓背角大量释放谷氨酸，激活NMDAR,促使其基因表达增加。在组织损伤早期采取相应措施，减少NMDAR 的表达，可减轻疼痛。

有研究采用大鼠趾部切口痛刺激，发现术后脊髓背角NMDAR1 表达明显上升，腹腔注射利多卡因能够抑制脊髓背角NMDAR1 表达，并能够减轻大鼠术后切口痛，提示利多卡因在脊髓水平的镇痛机制可能是通过抑制NMDAR1 的表达，从而抑制细胞内的一系列级联反应而实现的[5]。

研究发现，除了抑制NMDA 受体，利多卡因还可直接或间接影响其他不同受体与痛觉传导通路发挥外周和中枢镇痛作用，其中包括拮抗甘氨酸受体，减少兴奋性氨基酸的产生，减少促血栓素A2 的生成，促进内源性阿片类物质的释放，减少神经激肽的产生，促进三磷酸腺苷的释放等[6]。

3.抗炎作用 前列腺素被认为在炎性疼痛中有重要作用，体外实验发现局麻药能明显抑制前列腺素的合成。低PH 值时抑制作用增强，因此认为这种作用的产生可能是局麻药中电离形式的分子所引起。在体实验发现，在动物身上局部使用利多卡因药膏，用于治疗烧伤的皮肤时，PG1 和PG2的释放被明显抑制[7]。说明静脉注射小剂量利多卡因的镇痛作用和抑制痛觉增敏，其原因之一可能与其抑制炎症反应有关。

二、静脉注射利多卡因在手术疼痛治疗中的应用

1.手术后疼痛 自从1961 年，Bartlett 首次报道了术中接受利多卡因静注成功用于术后镇痛以来，静脉利多卡因术后镇痛的研究越来越受到重视。

（1）腹部手术 R. Tikuišis 等的研究[8]，静脉利多卡因用于腹腔镜结直肠手术，术后静息和运动的疼痛评分明显降低，对阿片类药物的需要减少，加快肠道功能恢复，缩短住院天数1.2 天。同样Kaba 等[9]的研究报告使用静脉利多卡因术后镇痛，他们发现显著缩短了住院天数，减少术后呕吐和第一次肛门排气时间，获得较好的疼痛评分。利多卡因使用剂量与抗心律失常使用剂量相同，这个剂量在术后持续到病房使用，无并发症发生。Schlachta 等[10]报告静脉注射氯胺酮比对照组缩短了住院天数，而静脉利多卡因同样也比对照组缩短了住院天数。学者Wongyingsinn 等[11]的研究腹腔镜结直肠手术，表明围术期静脉注射利多卡因与术后硬膜外镇痛对肠道功能恢复的影响及住院天数相同，这表明围术期静注利多卡因与硬膜外镇痛可以互相取代，特别是对于硬膜外穿刺困难、有禁忌症或拒绝穿刺的病人。但是，在腹部手术也有术后疼痛评分有所降低，但没有统计学差异的报道。Herroederder 等[12]在结直肠手术的结果是术后0~156h 利多卡因组与对照组相比VAS 评分有降低趋势，但是两组在静息或咳嗽的疼痛评分没有统计学差异。同样Harvey 等[13]的研究在择期肠道手术，利多卡因组与对照组术后VAS 评分没有显著差异，但是值得注意的是在术后24h 利多卡因组VAS 评分更低。

一项关于在结肠手术中挥发性麻醉剂和阿片类药物在术中的使用量的研究，利多卡因组与对照组相比地氟烷使用浓度降低18%。对照组85%的患者术中需追加芬太尼，而利多卡因组仅5%的患者需追加芬太尼，整个围术期利多卡因组消耗芬太尼较对照组降低39%[14]。

（2）骨科手术 Martin 等[15]的研究，在全髋置换手术前30min，静脉单次注射利多卡因1.5mg/kg,随后持续输注1.5mg/kg.h 至手术结束1h，结果发现，与对照组相比，术后24h，48h 和3 个月，静息或活动疼痛评分没有降低，术后镇痛药物的需要量没有减少，住院天数也没有差别。

（3）日间手术 McKay 等[16]研究日间手术，包括腔镜手术和开放手术，手术包括内分泌手术，胸部手术，腔镜妇科手术，微创妇科手术，泌尿科手术，整形和微整形手术，耳鼻喉科手术。在手术开始单次静注利多卡因1.5mg/kg,随后持续输注2mg/kg.h 至患者入术后恢复室（postoperative care unit,PACU）后1h。结果在PACU 期间利多卡因组VAS 评分低于对照组，但是术后24h 没有差异。在PACU 利多卡因组吗啡需要量较对照组少50%，离院后阿片类药物需要量没有差别。转出PACU 时间2 组没有差别。

（4）镇痛效果分析 静脉利多卡因在不同手术中，其术后镇痛效果有差异。可能与以下原因有关：各个研究利多卡因的输注方案不同，其次有些研究可能因为样本量较小，未取得有统计意义的结果。并且除腹部手术的研究比较多，其他类型手术研究不多，需要更多的研究来提供临床依据探讨。另外，可能有的研究合并使用了其他类型的镇痛药，比如非甾体类抗炎药。动物实验发现利多卡因可抑制内脏运动反射，心血管反射和腹胀诱发的神经元兴奋活动，作为钠离子拮抗剂，静脉注射利多卡因在抑制内脏痛方面发挥着重要作用[17]。

2.静脉注射 丙泊酚、罗库溴胺等药物的疼痛徐学武等学者使用单纯丙泊酚组、丙泊酚中含利多卡因0.5mg/m l 组、丙泊酚中含利多卡因1mg/m l组、丙泊酚中含利多卡因2mg/ml 组,记录患者静注丙泊酚过程中的疼痛情况。结果单纯丙泊酚组疼痛发生率显著高于其他组，丙泊酚中含利多卡因2mg/ml 组能够完全抑制注射痛。结果利多卡因能明显减少丙泊酚注射痛的发生，其剂量与丙泊酚注射痛的发生率和严重程度呈负相关。

吴红霞等学者将妇科全麻患者随机分为罗库溴铵50mg 组（I 组）、罗库溴胺50mg+利多卡因30mg 组(II 组)、罗库溴胺50mg 稀释至10ml 组（III 组）和罗库溴胺50mg+利多卡因30mg 稀释至10m l 组（IV 组）。结果发现IV 组能显著降低缩肢反应，由I 组的85%降至5%，II，III 组缩肢反应发生率与I 组差异有统计学意义。本观察表明利多卡因联合稀释法能较好的降低静脉注射罗库溴胺的疼痛。

三、给药方法

1.静脉输注利多卡因的药代动力学 利多卡因单次注射给药后半衰期为10min，持续输注的半衰期可达1.5 ～2h，研究发现长时间输注，其半衰期可延长至4h，提示延长输注时间有可能会增加利多卡因术后镇痛效果。Koppert 等[18]的研究显示静脉输注利多卡因只维持至术后1h，镇痛效果却可延长到术后72h。

2.给药剂量 当血浆浓度达5μg/m l 时，利多卡因毒性症状更易出现[19]。终末期患者与普通患者利多卡因的中毒剂量似乎不同。目前研究研究中常用的静脉输注利多卡因方案，在麻醉诱导前或切皮前静脉推注利多卡因100mg 或1.5~2mg/kg,随后持续静脉输注（1.5~3）mg.kg-1.h-1直至手术结束或手术后24h,其相应血药浓度均维持在2~5μg/m l，因而被认为是安全的低剂量用药。而研究发现血药浓度为2~5mg/m l 时镇痛效果明显。研究中利多卡因的血药浓度均没有达到中毒浓度，所有研究中只有一例报道患者出现短暂心律失常，其生命征平稳，未予特殊处理，自行缓解。

四、临床研究方向

综上所述，我们对利多卡因用于术后镇痛和术中静脉注射丙泊酚、罗库溴胺等药物的疼痛作用有了一些了解。但还需进一步明确以下问题：最佳给药方案，给药时机，给药量，给药时间，安全剂量，血药浓度的监测。静脉利多卡因适用于何种手术术后镇痛，也就是明确其适应症，应完善相关研究。解决了以上问题，才能开启利多卡因作为多模式术后镇痛方案的组成部分的作用。

[1] GRANDY MV，MASCHA E，SESSLERDI，et al.The ef fets of perioperative intravenous l idocaine and ketamine on recovery af terabdominal hysterectomy[J]. Anesth Analg，2012，115(5):1078-1184.

[2] KALSO E. Sodium channel blockers inneuropathic pain[J].Cur r Pharm Des，2005，11(23):3005-3011.

[3] OZAWA S，KAMIYA H，TSUZKI K，et al.Glutamate receptors in the mammalian central nervous system[J].Prog Neurobiol，1998，54(5):581 .

[4] WANG H，HANG RX，WANG R，et al.Decreased expression of N-methyl-D-aspar tate(NMDA) receptors in rat dorsal root gangl ion fol lowing complete Freund’s ad juvant-induced inf lammat ion:an immunoeytochemical study for NMDA subunit[J].Neuroscience Let ters，1999，265(2):195.

[5] 刘兰，陈培，郁丽娜，等.腹腔注射利多卡因对切口痛大鼠脊髓背角NMDA 受体-1 表达的影响[J].吉林医学杂志，2011，34:7205-7207.

[6] HONEMANN CW，HAHNENKAMP K，PODRANSKI T，et al.Local anesthetics inhibit thromboxane A2 signaling in Xenoupus oocytes and human K562 cel ls[J].Anesth Analg，2004，99(3):930-937.

[7] YREGARD L.A new technique for the analysis of endogenous mediators released fol lowing thermal injury[J].Burns，2001，27(1):9-16.

[8] TIKUIŠIS R.P.MILIAUSKAS，NE.Int ravenous l idocaine for post-operative pain rel ief af ter handassisted laparoscopic colon surgery: a randomized，placebo-cont rol led clinical trial[J].Tech Coloproctol，2014，18:373-380.

[9] KABA A，LAURENT SR，DETROZ BJ，et al.Int ravenous lidocaine infusion facil itates acute rehabi l i tat ion af ter laparoscopic colectomy[J].Anesthesiology，2007，106:11-18.

[10] SCHLACHTA CM，BURPEE SE，FERNANDEZ C，et al.Optimizing recovery af ter laparoscopic colon surgery (ORAL-CS): ef fect of intravenous ketorolac on length of hospital stay[J].Surg Endosc.2007;21:2212–2219.

[11] WONGYINGSINN M，BALDINI G，.Int ravenous Lidocaine versus thoracic epidural analgesia: arandomized cont rol led t rial in patients undergoing laparoscopic colorectal surgery using an enhanced recovery program[J]. Reg Anesth Pain Med，2011，36:241–248.

[12] HEROEDER S，PECHER S，SCHONHERR ME，et al.Systemic l idocaine shor tens length of hospital stay af ter colorectal surgery:adouble –bl inded，randomized，placebo-cont rol led rial[J].Ann Surg 2007，246(2):192-200.

[13] HARVEY KP，ADAIR JD，ISHO M，et al.Can intravenous lidocaine decrease postsurgical ileus and shorten hospital stay in elective bowel surgery?Api lot study and l iterature review[J].Am J Surg，198(2):192-200.

[14] KUO CP，JAO SW，CHEN KM，et al.Comparison of the ef fects of thoracic epidual analgesia and i.v.infusion with l idocaine on cytokine response，postoperative pain and bowel function in patients undergoing colonic surgery[J].Br J Anaesth 2006，97(5):640-646.

[15] MARTIN F，CHERIF K，GENTILI ME，et al.Lack of impact of int ravenous lidocaine on analgesia，functional recovery，and nociceptive pain threshold af ter total hip arthroplasty[J].Anesthesiology，2008，109(1):118-123.

[16] MCKAY A，GOTTSCHALK A，PLOPPA A，et al.Systemic lidocaine decreased the perioperative opioid analgesic requirements but fai led to reduce discharge time af ter ambulatory surgery[J].Anesth Analg 2009，109(6):1805-1808.

[17] NESS TJ.Int ravenous l idocaine inhibits visceral nociceptive ref lexes and spinal neurons in the rat[J].Anesthesiology，2000，92(6):1685-1691.

[18] KOPPERT W，WEIGAND M，NEUMANN F，et al.Perioper tive int ravenous lidocaine has preventive ef fects on postoperative pain and morphine consumption af ter major abdominal surgry[J].Anesth Analg，2004，98(4):1050-1055.

[19] KABA A，LAURENT SR，DETROZ BJ，et al.Int ravenous l idocaine infusion facil itates acute rehabil itation af ter laparoscopic colectomy[J].Anesthesiology，2007，106(1):11-18.