胶质瘤的现代治疗进展

冯利明 综述，罗 林 审校

（昆明医科大学附属云南省肿瘤医院 云南 昆明 650118）

神经胶质瘤亦称胶质细胞瘤，为中枢神经系统常见的一种恶性肿瘤，来源于神经上皮，占全部颅内肿瘤的40%～50%，具有高发病率、高复发率、高病死率和低治愈率的特点[1]。美国资料显示，在所有胶质细胞瘤中占半数的胶质母细胞瘤患者1 年生存率约为30%，5 年生存率不足5%[2]。手术难以全切, 术后易复发。传统的放疗、化疗等治疗使疗效有所提高但仍难令人满意，如何提高胶质瘤的治疗效果仍是神经外科医生面临的一大难题。

一、手术治疗

外科手术治疗在神经胶质瘤的治疗中仍具举足轻重的地位。尤其是随着神经影像学的发展和显微神经解剖的不断深入研究及显微外科器械与微创技术的不断发展，胶质瘤的手术治疗有了很大的改观，导航技术和术中磁共振的应用，使胶质瘤的切除率更加准确。

胶质瘤手术的有2 个难点：一个是肿瘤边界的判断；另一个是神经功能的保留。所以功能区胶质瘤的手术治疗是神经外科临床工作的一个大难题[3]。

锁孔手术通过个体化的手术入路减少了对脑组织的牵拉和损伤，有效地减轻了术后并发症，提高了患者的生活质量，张伟等[4]报道的扣带回胶质瘤的锁孔手术治疗中，均采用经纵裂入路，且该组患者均为低级别胶质瘤，手术多数近全切取得良好的疗效。

二、化学治疗

神经胶质瘤的化疗效果并不理想，原因之一可能是血脑屏障的存在影响抗癌药物进入脑内；二可能是肿瘤耐药基因的存在。目前临床应用最多的是替莫唑胺( temozolomide，TMZ)，替莫唑胺是一种新型的口服二代烷化剂——咪唑四嗪类衍生物，口服后迅速吸收，并可透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期[5，6]。

笔者科室作为目前省内开展胶质瘤个体化化疗的主要神经外科中心之一，通过对制备肿瘤单细胞悬液进行体外原代培养，测出不同肿瘤个体对不同化疗药物的敏感和耐药情况，同时进行胶质瘤耐药基因血清MGMT 基因启动子甲基化与肿瘤组织中MGMT 蛋白表达检测从而指导临床个体化化疗方案的制定。

对手术切除的肿瘤标本进行体外培养, 药物敏感性试验,选择对肿瘤细胞敏感的化疗药, 可避免盲目的无效化疗。检测患者肿瘤标本中耐药基因的表达, 可以为临床化疗方案制定时提供参考。如MGMT 阳性的肿瘤, 多对亚硝脲类耐药, 所以化疗时就不宜采用[7]。

三、放射治疗

放疗是胶质瘤的重要辅助治疗之一，一般在术后1-2 周即可开始。胶质瘤对射线较敏感的依次为髓母细胞瘤、室管膜瘤、间变性星形细胞瘤、松果体细胞瘤、少枝突胶质瘤、多形胶质母细胞瘤初期敏感但容易发生耐受性。放疗具有诱发肿瘤细胞的细胞程序性坏死及射线对瘤细胞的直接杀伤至其死亡两种途径来破坏肿瘤组织[8]。据文献报道[9-11]与胶质瘤预后有关的因素包括年龄、病理类型、手术切除范围、放疗前Karnofsky 状况、以及放疗剂量等。目前多主张采用局部放疗,常规分割照射60Gy 一般可根据术前MRI/ CT, 先给予肿瘤瘤床及周围水肿带外放2 cm 的区域照射46 ～50Gy, 然后缩野在瘤外放2 cm 的区域追加剂量10 ～14Gy。临床研究显示, 常规分割剂量小于60Gy, 患者生存期降低; 而大于60Gy, 放射性脑损伤增加, 但生存期差异无统计学意义[12，13]。最近研究较多的放疗形式有: 间质内放疗、立体定向放疗、三维适形放疗等。放射治疗的获益仅仅是杀灭放射敏感细胞。肿瘤对放射剂量也有抵抗, 放射治疗只能杀灭敏感的肿瘤细胞, 残存细胞仍可以复发。胶质瘤的放射治疗也只是减负治疗而不能达到根治, 放疗过程中还可能损伤正常脑组织。

四、免疫治疗

胶质瘤的免疫治疗研究是近年来的新热点，已经成为继手术治疗、放疗及化疗之后的第4 种肿瘤治疗模式。是通过提高机体的免疫功能，清除残留的肿瘤细胞，进而抑制或消灭肿瘤的一种方法。

免疫治疗分为：1、非特异免疫治疗, 如各种淋巴因子等；2、过继性特异性免疫治疗, 如LAK细胞、TIL 细胞、细胞毒抗体等；3、主特异性免疫治疗, 如自体肿瘤细胞疫苗、树突状细胞疫苗[14]。Sobol 等人[15]报道1 例52 岁患有多形性胶质母细胞瘤的病人, 采用IL-2 转染自体肿瘤细胞皮下注射10 次, CD8+ 细胞增加, 基因治疗后该病人存活10 个月。Jean 等[16]报道在对9L 胶质瘤细胞进行联合免疫中, 单独应用GM-CSF 可增加载瘤小鼠的生存时间,联合应用GM-CSF+ IL- 12 或IL- 2进一步增加了生存率至90%, 产生抗9L 细胞的迟发型超敏反应, 增加了CD+4 和CD+8T 淋巴细胞的浸润, 产生长效特异的抗肿瘤效应。但是Parney等[17]在用逆转录病毒为载体联合转导B7- 2 和GM-CSF 免疫基因的临床II 期试验中, 未见肿瘤特异的免疫反应, 其对116 例肿瘤患者的瘤细胞进行培养, 最终仅有5 个患者得到足够的免疫,

虽然人们在胶质瘤的主动免疫治疗方面取得了些许成果, 但是各种疫苗均存在一定的局限性,仍有许多问题尚未解决如: 胶质瘤特异性抗原仍未明确; 病毒载体在体内表达不稳定, 易受排斥; 神经干细胞作为新载体有待新的探索等, 且单独应用免疫疗法欠佳。

五、基因治疗

基因治疗为将某遗传物质转移至患者体内,使其在体内表达，最终达到治疗某种疾病的方法，目前常用的基因治疗策略可分为三种途径：第一种是以杀伤肿瘤细胞为目的的基因治疗；第二种是以纠正肿瘤细胞的生物学性状为目的的基因治疗；第三种是破坏肿瘤血管为目的的基因治疗[18]。通常作为抗原靶点是在胶质瘤组织比正常组织表达增高的受体，如EGFR，PTEN,IL-24，IL-13,等。利用病毒载体将自杀基因，如凋亡基因、p53、细胞因子、半胱天冬酶(caspase)等转染胶质瘤细胞，在临床前研究显示了广阔前景[19]。

邓刚等报道[20]表皮生长因子受体-信号转导和转录激活因子3(EGFR-STAT3)信号通路与恶性胶质瘤的发生、发展密切相关，而且与恶性胶质瘤相关的其他信号通路有着错综复杂的联系。李季林等[21]研究通过构建NEDD4-1 shRNA 表达载体并转染U251 胶质瘤细胞，可抑制胶质瘤细胞增殖，促进其凋亡，为胶质瘤基因治疗开辟新途径。韩国胜等[22]研究通过腺病毒介导IL-24 基因表达载体(Ad-IL-24)可诱导人脑胶质瘤U87MG 细胞凋亡,其机制可能与上调Bax 基因、下调Bcl-2 基因表达,并活化caspase-3 有关。

六、结语

随着科学技术水平、医学基础相关科学，特别是近年来神经分子生物学、基因蛋白组学、细胞生物学、免疫学的发展，给肿瘤治疗带来全新的手段，医疗模式发生了很大的转变, 从过去的生物模式向生物心里社会模式转变。尽管采用上述个体化的治疗手段，胶质瘤的远期疗效特别是胶质母细胞瘤[23]的效果仍不尽人意，仍然需要神经外科及放疗科肿瘤科及相关基础学科等多学科的协作。

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