肝豆状核变性合并肝脏损害的临床误诊分析

袁兴娅，熊 海，甘华田

1.四川大学华西第四医院（成都 610041）；2.四川大学华西医院（成都 610041）

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD），是一种以原发性铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病，其中肝脏是HLD铜沉积和损害的主要靶器官之一，最常见的肝脏损害首发症状依次为腹胀、腹水、双下肢水肿、乏力、纳差、黄疸、恶心和呕吐，少见症状为呕血、黑便，多数患者以多种症状合并出现。肝、脾肿大是最主要的体征，大多数患者肝功能异常。肝脏生化检查、影像学检查、临床表现、角膜色素环及铜代谢异常的生化指标，对HLD诊断和判断病情有重要意义。但该病临床表现多样，常缺乏特异性，首发症状不一，起病隐匿或慢性发展，容易误诊、漏诊，延误治疗，致残或致死率较高。早期诊断、及时治疗，可使患者症状缓解。本文回顾性分析20例HLD合并肝脏损害患者的临床误诊情况，旨在为该病的早期诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取四川大学华西第四医院2012年1月至2014年7月HLD住院患者共20例，其中男12例，女8例，年龄4～41岁，平均17岁。

1.2 HLD诊断标准

按照Sternliep标准［1］，具备以下两项者诊断为HLD：1）具有肝损害的临床表现；2）裂隙灯下检查角膜K－F环阳性；3）血清铜蓝蛋白降低；4）出现震颤、肌强直及面具样面容等神经系统表现。对于不典型病例的诊断可结合实验室的其他指标，如尿铜增加、血铜减低和游离血清铜升高，提示患者体内铜代谢异常，还可结合其阳性家族史。本组入选病例均符合以上标准且排除合并病毒性肝炎者。

2 结果

2.1 临床表现

20例HLD患者中，腹胀12例（60%），不同程度腹水12例（60%），双下肢水肿12例（60%），黄疸7例（35%），乏力、纳差7例（35%），仅体检发现肝功能异常、无明显临床症状6例（30%），肝区不适2例（10%），恶心、呕吐2例（10%），腹泻2例（10%），皮下出血1例（5%），消化不良1例（5%），无呕血，黑便。前两种表现居多，大部分患者合并多种表现（表1）。

表1 20例HLD患者肝脏损害的临床表现

2.2 实验室及影像学检查

20例HLD患者实验室检查中，血清铜蓝蛋白、尿铜、谷草转氨酶、谷丙转氨酶和碱性磷酸酶阳性率较高（表2）。影像学检查结果见表3。

2.3 误诊情况

本组患者多以肝脏损害为主要表现，临床症状不典型，分别被误诊为慢性肝炎2例、肝炎后肝硬化代偿期6例及肝硬化失代偿期11例、自身免疫性肝病1例，在仅对症处理后，疗效不理想，经过多家医院诊治，最终确诊。误诊时间最短20d，最长5年，平均15.95个月。

2.4 治疗及预后

经严格低铜饮食，给予二巯基丙磺酸钠、青霉胺、硫酸锌等药物驱铜，复方二氯醋酸二异丙胺、还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱等药物保肝，补充多种维生素、钙剂，以及对症支持治疗后，20例患者均好转出院。

表2 20例HLD患者实验室检查结果［n（%）］

表3 部分HLD患者影像学检查阳性结果［n（%）］

3 讨论

HLD为一种常染色体隐性遗传病，位于13号染色体长臂的ATP7B基因突变是其发病的主要分子机制［2］。ATP7B基因主要在肝细胞表达，其编码的P型铜转运ATP酶位于肝细胞高尔基体外侧，功能是转运肝细胞内的铜，合成铜蓝蛋白并将铜排入胆汁。ATP7B基因突变可引发铜蓝蛋白合成障碍及胆道排铜障碍，导致过量的铜沉积在肝脏、大脑及角膜等全身各处，引发相应组织器官病变［2－4］。HLD虽属少见病，世界范围发病率为1/10万～1/3万［5］，致病基因携带者比例约为 1/90［6－7］。我国该病发病率较高，且呈上升趋势。该病临床表现差异大，部分起病隐匿，表现复杂多样，发病初期肝功损害轻微，当其他系统症状出现时，多数已有肝硬化或门静脉高压。既往误诊的报道亦不少，但迄今为止其误诊率仍居高不下，尤其以肝脏损害为主要表现或首发症状的非脑症状起病者，更易被误诊为急慢性肝炎、肝硬化以及自身免疫性肝病等，致残率及致死率均较高。因此，在医疗活动中，医务工作者应开阔诊断思维，不能仅局限于临床常见病，在无常见病因可寻的情况下，应考虑本病的可能。早期发现、明确诊断，并给予正规、及时、准确的治疗，对患者的病情控制、疾病预后和转归，有着积极的意义。

本组患者多以肝脏损害为主要表现，临床症状不典型，分别被误诊为慢性肝炎2例、肝炎后肝硬化代偿期6例及肝硬化失代偿期11例、自身免疫性肝病1例。误诊时间最短20d，最长5年，平均15.95个月。分析临床误诊原因：1）本病起病隐匿，多数进展缓慢，早期症状多样化且不典型，多脏器受累，临床表现复杂，缺乏特异性症状，易与其他疾病混淆；2）首发症状不一，多数以肝病症状为首发，也有以贫血、消化道症状首发，部分亦合并神经、精神症状以及肾脏症状等；3）临床医师对该病认识不足，警惕性不高，临床思维局限于常见肝脏疾病；4）病史资料采集不够详尽，可能遗漏一些重要信息，忽视了血清铜、血清铜蓝蛋白、双眼K－F环等特异性检查；5）相应系统影像学表现不典型。

HLD是先天性遗传病中为数不多的可治疗疾病之一，早期诊断，及时恰当的治疗是改善预后的关键。要避免HLD合并肝脏损害的临床误诊，临床医师应提高对该病的认识，对下述患者应高度怀疑该病：不明原因的转氨酶升高、肝脾肿大、肝硬化、一过性黄疸、反复鼻及牙龈出血的患者；不明原因且治疗效果欠佳的肝病，特别是儿童及表面抗原阴性的患者；在肝病病史基础上合并精神、神经症状的患者；仅体检发现肝病体征，但家族成员中有该病，尤其是同胞一代有发病的患者。此外，应进一步检查角膜K－F环、血清铜蓝蛋白、铜氧化酶、尿铜、头颅MRI、腹部超声以及肝活检，以明确诊断，避免误诊。

［1］Sternliep I.Perspectives on Wilson′s disease［J］.Hepatology，1990，12（5）：1234－1239.

［2］European Association for Study of Liver.EASL Clinical Practice Guidelines：Wilson′s disease［J］.J Hepatol，2012，56（3）：671－685.

［3］Schilsky ML.Wilson disease：new insights into pathogenesis，diagnosis，and future therapy［J］.Curr Gastroenterol Rep，2005，7（1）：26－31.

［4］Tao TY，Gitlin JD.patic copper metabolism：insights from genetic disease［J］.Hepatology，2003，37（6）：124l－l247.

［5］Ala A，Walker AP，Ashkan K，et al.Wilson′s disease［J］.Lancet，2007，369（9559）：397－408.

［6］Figus A，Angius A，Loudianos G，et al.Molecular pathology and haplotype analysis of Wilson disease in Mediterranean population［J］.Am J Hum Genet，1995，57（6）：1318－1324.

［7］梁秀龄.解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》［J］.中国现代神经疾病杂志，2009，9（3）：212－215.