联合使用替罗非班对非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者心肌标志物及近期临床疗效的影响＊

袁 东，程 平

1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所心血管内科（重庆 400042）；2.重庆市璧山区大路街道中心卫生院（重庆 402771）

非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（non－ST－elevation acute coronary syndrome，NSTE－ACS）是常见的心血管危重症之一，严重威胁患者身体健康，导致死亡率明显增加［1］。NSTE－ACS的病理基础主要表现为斑块破裂继发血栓形成，其中血小板聚集在血栓形成过程中发挥重要作用［2］。相关临床研究［3－4］证实，抗血小板聚集的药物（如阿司匹林、氯吡格雷等）对NSTE－ACS的治疗具有较好临床效果，但在急性期，其抑制血小板聚集的作用往往有限。近年来，大规模临床研究证实，替罗非班作为一种血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可有效抑制血小板聚集，发挥抗血栓形成的作用［5］。本研究选择NSTE－ACS患者作为研究对象，旨在观察联合使用替罗非班对其治疗后的心肌损伤标志物及近期临床疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年1月至2014年12月在第三军医大学大坪医院心血管内科诊断入院的NSTE－ACS患者453例，男285例，女168例，年龄（61.2±10.4）岁。纳入标准：符合2007年美国心脏协会制定的NSTEACS诊断标准［6］。排除标准：1）有血小板功能异常或血小板减少病史；2）有消化道出血及脑卒中病史；3）肝、肾功能不全；4）近期使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。将患者随机分为试验组（替洛非班＋常规治疗）和对照组（常规治疗）。试验组232例，其中男145例，女87例，年龄（60.5±9.7）岁；对照组221例，其中男140例，女81例，年龄（61.5±9.9）岁。两组患者性别、年龄、病史及基线指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。该研究方案得到本院伦理委员会批准，所有入选患者均签署知情同意书（表1）。

表1 两组一般临床资料比较［±s，n（%）］

表1 两组一般临床资料比较［±s，n（%）］

高血压史 糖尿病史 高脂血症史 吸烟史对照组 221 140/81 61.5±9.9 26.8±3.6 146（66.1）45（20.4）105（47.5）55（24.9）组别例数 男/女 年龄/岁 体质量指数/（kg·m－2）试验组 232 145/87 60.5±9.7 26.4±3.9 150（64.7）43（18.5）116（50.0）52（22.4）χ2/t 0.79 0.22 0.09 0.17 0.26 0.48 0.53 P 0.634 0.784 0.945 0.812 0.753 0.701 0.693

1.2 治疗方法

对照组予常规治疗，包括抗小板治疗（同时予肠溶阿司匹林片口服300mg负荷剂量后改为100mg口服，1次/d；氯吡格雷口服300mg负荷剂量后，次日改为75mg，1次/d）；抗凝治疗（皮下注射低分子量肝素钠注射液4 000IU，1次/12h，疗程5～7d）；抗心肌缺血治疗（硝酸脂类、血管紧张素抑制剂及β－受体阻滞剂等药物）；调脂及稳定斑块治疗（他汀类降脂药物）。试验组在对照组的基础上同时应用替罗非班进行治疗，首先予以负荷剂量10μg/（kg·min）静脉推注，后0.15μg/（kg·min）静脉泵入，维持36h。

1.3 检测指标

所有研究对象均在治疗前及治疗后24h空腹抽取静脉血3mL，以离心半径18cm，3 000r/min，离心15min，分离血清。通过ELISA法检测肌钙蛋白T（cTnT）及肌酸激酶同工酶（CKMB），免疫散射比浊法检测血清C－反应蛋白（CRP）水平，各项操作严格按照相应试剂盒说明书进行。

1.4 临床预后指标

观察入院期间及随访30d内主要心血管事件发生率，包括急性心肌梗死、心源性死亡及顽固性心绞痛等。血小板聚集率分析：采用比浊法检测两组治疗前后24h血小板聚集率。出血事件发生率：根据TIMI标准分为重度出血、轻度出血及无显著意义出血。重度出血指颅内出血、明显出血致血红蛋白下降＞50g/L；轻度出血：肉眼血尿、呕血、出血致血红蛋白降低＞30g/L；无显著意义出血：出血量未达到上述标准者。

1.5 统计学方法

采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，定量资料以均数±标准差（±s）描述，两组间比较采用t检验；定性资料以例数结合率描述，组间比较采用χ2检验或确切概率法。检验水准α设定为0.05。

2 结果

2.1 两组治疗前后心肌损伤标志物比较

两组治疗前血清CRP、cTnT及CKMB水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗24h后，试验组血清CRP、cTnT及CKMB水平明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组治疗前后血清CRP、cTnT及CKMB水平比较（±s）

表2 两组治疗前后血清CRP、cTnT及CKMB水平比较（±s）

组别例数 CRP/（mg·L－1）cTnT/（ng·mL－1）CKMB/（ng·mL－1）治疗前 治疗后对照组 221 11.2±3.2 24.6±3.5 0.72±0.11 1.25±0.18 0.治疗前 治疗后 治疗前 治疗后66±0.14 1.46±0.21试验组 232 10.8±2.8 17.4±3.1 0.69±0.13 0.98±0.12 0.71±0.17 1.13±0.19 t 0.23 9.53 0.21 8.83 0.20 7.94 P 0.781 0.012 0.790 0.018 0.794 0.025

2.2 两组心血管不良事件发生情况比较

入院及出院随访30d期间，试验组主要心血管事件发生率明显低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。

表3 两组主要心血管事件发生率比较 ［n（%）］

2.3 两组治疗后血小板聚集率及出血事件发生率比较

对照组血小板聚集率由治疗前0.63±0.18降至0.38±0.13；试验组由治疗前0.65±0.16降至0.26±0.11。两组治疗后血小板聚集率均明显降低，其中试验组降低更明显，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组均未出现重度出血患者，两组轻度出血及无显著意义出血发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。

表4 两组治疗后血小板聚集率及出血事件发生率比较

3 讨论

NSTE－ACS是在冠状动脉硬化斑块形成的基础上，继发斑块破裂，引起血栓形成，导致冠脉不完全闭塞的临床综合征［7］。根据心肌损伤生物标记物水平，NSTE－ACS分为不稳定型心绞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死。NSTE－ACS的血栓形成主要表现为以血小板成分为主的白色血栓，因此抗血小板聚集的药物治疗具有重要临床作用。

目前，临床常采用抗血小板聚集药物阿司匹林和氯吡格雷来降低NSTE－ACS发生缺血及心血管事件的风险［8］。阿司匹林主要通过抑制环氧化酶活性，阻断血栓烷A2途径来抑制血小板聚集；而氯吡格雷则通过特异性抑制二磷酸腺苷与血小板受体结合，以达到抑制血小板聚集的作用。阿司匹林和氯吡格雷虽然从不同途径阻断血小板聚集，然而，在急性期，特别是中高危的NSTE－ACS患者，其抑制血小板聚集的作用有限，因此需要更有效的治疗以抑制血小板聚集和血栓形成。已有研究［9］证实，纤维蛋白原和血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体结合是促进血小板活化和聚集的最终通路，抑制其结合，可有效阻断血小板聚集，达到抗血栓的作用。替罗非班作为一种有效的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，在临床治疗ACS方面已得到广泛运用。大量临床研究［10］已证实，替罗非班可明显降低ACS患者心血管不良事件发生率，其对NSTE－ACS患者心肌损伤标志物及近期临床预后的影响，目前尚未完全阐明。本研究显示，替罗非班联合常规治疗可有效降低NSTE－ACS患者心肌损伤标志物水平，并改善近期临床疗效。心肌损伤标志物主要包括CKMB和cTnT，当心肌缺血损伤时，外周血CKMB和cTnT水平明显升高，可特异性用于ACS的临床诊断、危险分层及预后判断［11］。本研究NSTE－ACS患者外周血CKMB和cTnT水平在入院检查时即明显升高，但试验组入院24h外周血CKMB和cTnT升高水平明显低于对照组，表明替罗非班可显著降低心肌损伤程度。进一步检测CRP水平，发现替罗非班也明显抑制NSTE－ACS患者CRP水平升高，表明其抑制炎症的作用在一定程度上阻止了动脉粥样硬化进展。临床主要采用主要心血管事发生率来进行NSTE－ACS患者预后评估，其发生率越高，表明预后越差［12］。本研究显示，对照组主要心血管事件发生率为9.0%，而替罗非班组为3.9%，表明替罗非班可明显降低NSTE－ACS患者主要心血管事件发生率。本研究试验组血小板聚集率较对照组明显降低，表明替罗非班能明显抑制血小板聚集，同时进一步观察出血事件发生率，两组均未发生大出血，试验组仅轻度出血发生率和无显著意义出血发生率稍高于对照组，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示替罗非班在达到临床治疗效果的同时，副作用小，临床运用较为安全。

综上所述，NSTE－ACS患者早期联合替罗非班治疗，可有效降低心肌损伤标志物水平，改善近期临床疗效。鉴于本研究样本量偏小，随访时间较短，还有待多中心大规模临床随机试验进一步证实其功效。

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