中国人类疾病临床资源样本库建设调研初探

梁 虹，张育军，李作祥，石晶晶，张 允，苏 健，向小梅，刘顺爱

·转化医学·

中国人类疾病临床资源样本库建设调研初探

梁 虹，张育军，李作祥，石晶晶，张 允，苏 健，向小梅，刘顺爱

目的 通过收集中国人类疾病临床资源样本库的基本信息和相关资料，初步了解中国疾病临床资源样本库的组织架构、规模及其综合能力。方法 采用问卷与访谈方式，对11家样本库的设立初衷、组织架构、样本库利用和可持续发展等进行调研，在中国首次利用循证研究模式来论证人类疾病样本库的顶层设计、管理规范和国际合作导向。结果 调研中绝大多数样本库附属于医院或科研院所，依靠国家、地方课题和医院专项基金建立；三分之二的样本库成立于最近5年，建立的初衷是满足特定疾病或基础研究的需要；样本库工作人员的构成不尽合理；样本库储存样本的数量不同、类型和方式多样；样本库具有较强的分子生物学检测能力，但病理和细胞学检测能力则相对较弱；样本的有效利用和样本库长期运营经费是未来需要重点关注的问题。结论 中国疾病临床资源样本库建设正处于快速上升期，当务之急是加强样本库的顶层设计和管理规范、建立符合国际规范的质控标准、提高专业人员的管理和技术水平、建立符合中国国情的伦理规范。

生物样本库；转化医学；调查研究

经济合作与发展组织将生物样本资源库(Biobank)定义为“集中保存各种人类生物材料，用于疾病的临床治疗和生命科学研究的生物应用系统”。疾病临床样本库是临床与转化医学研究的重要资源，利用疾病临床样本资源，通过高通量生物技术、组学和生物信息学等方法开展研究，能够有效拓展基础研究范围、加速医疗产品和方案的转化应用，从而提高临床诊疗实践水平。

随着人类基因组计划的完成、生物信息学以及各种组学技术的发展，全球医学界非常重视生物样本库的建设。1987年，美国出现了专门的生物样本资源库，近10年来生物样本库的数量和规模更是大幅度扩增[1]；2001年欧洲生物样本库(Eurobiobank)建成[2]，随后英国、奥地利、澳大利亚等国家也相继建立了生物样本资源库[3-4]。

1998 年，中国国家人类基因组北方研究中心成立了北方中心遗传资源库平台，收集了心脏相关遗传资源样本2万份及阿尔茨海默病、高血压、肿瘤等疾病样本数千份；与此同时，许多大型医院、临床科室也凭借相关课题支持，逐步建立了各具特色的疾病临床样本库。中国疾病临床样本库的规模、样本数量和样本多样性与日俱增，但与欧美发达国家相比，中国尚未实现资源共享的规模化和网络化，样本库质量控制和在转化医学研究中的应用率较低。在此背景下，中国在《“十二五”生物技术发展规划》中提出建设国家生物信息科技基础设施——国家生物信息中心，包括国家生物技术管理信息库，基因组、蛋白质组、代谢组等生物信息库，大型生物样本、临床样本、病例资源和人类遗传资源库以及共享服务体系[5]。因此，对于疾病临床样本库的规范化建设和发展来说，是一个千载难逢的良机。

尽管已有文献对各国生物样本库的建设模式、质量控制进行了综述[6-8]，但关于中国样本库现阶段的规划设计、样本库技术(样本收集、储存、运输和应用)管理规范以及伦理规则等尚无循证性研究。这是因为，一方面在政府层面上对生物样本库没有明确的管理规范；另一方面，由于没有相关的登记备案制度，难以统计并全面调研已建成的生物样本库状况。为填补这一空白，本研究通过实地考查结合调研问卷方式，初步探究中国疾病临床样本库的组织架构、管理模式、人员构成、样本收集、设施建设、发展规划和综合研究能力建设核心问题，抛砖引玉，为进一步完善中国疾病临床样本库规范化发展、制定相关政策与法规以及拓展转化医学国际合作研究奠定基础。本调研通过收集中国疾病临床样本库基本信息和相关数据资料，深入了解样本库的组织架构、样本库规模、设施建设、专业人员构成及其综合研究能力。

1 资料与方法

1.1 调研对象 包括分布于中国的11家疾病临床样本库及其主管负责人和其他人员，样本库收集样本包括肿瘤、心血管、代谢性疾病、精神疾病和传染性疾病。

1.2 方法 采用循证调研的常规方法以及调研问卷设计[1]，通过邮件、电话访谈和面谈形式对部分代表性医院样本库进行调研；同时，检索关于中国疾病临床样本库现状的文献资料，从中整理和归纳间接数据信息。

2 结果

2.1 基本信息 调研的生物样本库均设置在所属医院内。其中，8家为医院所有，2家属于临床科室与研究所共有，另外1家则为临床科室单独所有。样本库成立的时间分别是：72.7%(8家)的样本库为最近5年内建立；27.3%(3家)的样本库达到或超过了10年，其中1家已成立18年。

关于建立生物样本库的初衷，有10家样本库表示建立的目的是为了“特定疾病或某类疾病临床研究需要”及“基础研究需求，集中管理生物/疾病样本”，9家样本库获得了建立样本库相关课题资助；其中，3家还包括“由院领导提议建立，作为研究资源储存”，另1家包括“与药企合作、配合药物临床试验”。

2.2 管理及技术人员 11家样本库的主管人员中：9名为正高级职称，其中8名获得博士或双博士学位；8名为临床医学专家，另外3名分别为基础医学、公共卫生学和生物学专业。

在专业技术团队中，57%为全职人员，43%为兼职人员；专业技术人员学历以博士(45%)和学士(29%)为主。专业教育背景从多到少依次为临床医学、基础医学、细胞和分子生物学、病理学、公共卫生学和计算机/生物信息学。在11家样本库中，仅有3家样本库技术人员中包括病理学专业人员。

2.3 建设与运行经费 调研的样本库建设经费平均为655万元，其中最多2 000万元，最少100万元。建设经费来源主要包括国家级课题项目、地方性课题项目和医院专项投入3部分；其中，3部分都投入的有5家，国家和地方课题资助项目投入的为3家，仅依靠医院专项资金建设的为2家，另外1家由地方性公益基金资助建立。在3部分投资经费比例中，地方性课题项目和医院专项投入经费占大多数，也有3家样本库建设经费中包括合作机构或企业资助。

样本库年度运营/维持经费平均为111万元/年，最多为500万元/年(目前样本储存量大于100万份)，最少为30万元/年(目前样本贮存量少于5万份)。运行经费来源主要是由医院专项经费和课题经费支持；其中，3家完全依靠医院专项经费，1家为课题经费支持，还有1家通过国际合作获得了部分经费支持。

2.4 样本储存能力和储存量 各家样本库的设计储存量差异很大，最大的设计储存量为800万份，最少为5万份。样本库现有样本储存数量1万～＜5万份最为普遍(图1)；54.5%(6家)的样本库样本数量在最近2年内显著增加，但从目前的数据中难以预测其达到最大储存量的时间点。

图1 样本库现有样本数量

2.5 样本储存类型分布及检测能力 样本储存类型以血清/血浆、全血和组织样本为主，所有样本库都储存血清或血浆(11家、100.0%)，其次是全血(8家、72.7%)，再者是组织样本(7家、63.6%)；近半数样本库储存尿液或粪便样本(5家、45.5%)；储存外周血/骨髓血干细胞或细胞/细胞系样本的样本库有4家(36.4%)；另有少量样本库储存了脑脊液、病理学体液、唾液等，1家样本库储存了生物学样本(真菌)。

所有样本库都具备DNA检测能力，90.9%(10家)的样本库具备RNA或蛋白质表达水平的检测能力，27.3%(3家)的样本库同时具备细胞和临床生化检测能力。11个样本库中有9家(81.8%)提取并保存了样本DNA，有5家(45.5%)提取并保存了RNA、蛋白质或细胞，4家(36.4%)对组织样本进行切片并保存。

2.6 样本来源和信息资料收集 主要来源为临床诊疗过程(临床或病理检查剩余样本)和临床研究课题的样本。8家(72.7%)样本库以2种样本来源为主，另有少量患者/健康人捐赠样本和科研项目购买样本(依据调研表选项内容、表1)。其中，11家(100.0%)样本库全部收集了就诊患者样本，7家(63.6%)样本库收集了临床试验受试者样本，有3家(27.3%)因开展流行病学项目而收集了部分健康人群样本或部分常规体检人员血液样本。另外，还特别关注了患儿群体的样本收集状况，在11家样本库中，只有3家样本库(27.3%)收集了患儿的样本，7家(63.6%)未收集，1家情况不明确。

表1 样本库样本来源

4家(36.4%)样本库记录了患者病史、家庭状况和疾病治疗等信息；6家(54.5%)记录了患者及其疾病治疗相关信息；1家(9.1%)仅保存样本信息和患者疾病诊断信息，而无患者个人信息。

2.7 知情同意实施状况 被调研样本库及其所属医院中都成立了伦理审查委员会，并且预先制订了知情同意书模板，其中1家样本库还按照不同研究项目制定了不同的知情同意书模板。8家样本库表示在样本收集前全部获得了知情同意；另外3家选择了部分知情同意，其原因是过去样本收集不规范、获得知情同意豁免或部分样本收集过程中获得知情同意有困难。

2.8 样本库发展规划 82%的被访者表示所在医院/机构极为重视样本库建设，18%的被访者则认为对样本库支持力度一般。

样本库长期运营费用面临着相当大的挑战。归纳被访者的关注态度，在11家样本库中，8家(72.7%)表示非常关注长期运营经费问题，2家(18.2%)表示一般性关注，只有1家认为有充足经费保障。

被访者均认为样本库非常重视样本在临床研究项目中的应用，关注如何实现样本库的有效运转和提高样本的周转利用率，对样本价值的体现标准是论文发表和合作课题研究，另有3家样本库认为样本非营利性出售也是未来样本应用价值的评定标准之一。

3 讨论

3.1 人类疾病样本库建设理念的转变与管理规范建设 本调研样本量较少，调研结果未必能完全概括中国人类疾病样本库的现状。但从调查情况来看，中国生物样本库在数量、规模和样本类型方面已经进入了快速增长期，开始呈现出规模化发展趋势。医院建设生物/疾病临床样本库的理念，正在由患者疾病资源收集和应用的单一传统模式，逐渐转变为以患者临床诊疗信息和生物/疾病样本大数据资源研究为主的综合实践模式。

由于在启动人类疾病样本库建设项目初始，国家行政主管部门没有能够很好地策划人类疾病样本库的顶层设计，当前样本库各自建设，缺乏质量控制和共享机制[9]，并存在严重的可持续发展问题。如果维持现状，则中国十二五国家建设所关注的重大疾病转化医学研究和临床流行病学资源库以及相关研究难有重大突破。所以，政府主管部门、公共卫生与医疗服务机构的首要问题是尽快制定生物样本库建设的管理规范和技术指南，对现有生物样本库样本资源进行协调和整合。

从生物样本库建设的实践经验来看，近年来中国一些机构依托临床研究和大型流行病学课题，尝试建立生物样本库的协同机制，包括样本库共建和资源信息网络平台共享，如国家人类基因组北方研究中心以及北京市科学技术委员会资助、首都医科大学牵头建立的北京重大疾病临床数据和样本资源库[10]。这些项目建设经验和初步成果是依据中国国情建立的大规模生物/疾病样本库模式的雏形，值得深入研究、总结经验。

3.2 人类疾病样本库的质控管理与科研综合能力建设 样本质量是样本库管理的核心与管理水平的反映。目前各国对于生物样本库尚无统一的质量管理标准和权威资质认证。各个生物样本库基本上是根据自身建库的目的、科研项目需求、经验性管理框架以及主管人员经历来建立自己的标准体系和技术规范。中国医药生物技术协会组织生物样本库分会在2011年起草了“中国医药生物技术协会生物样本库标准(试行)”[11]，但根据本调研结果，在目前阶段建立统一的生物/疾病临床样本收集、信息资料记录和保存方法的想法并不现实，实现样本库数据信息的标准化和样本实验检测能力的可比性分析可能是更可行的做法。

利用生物样本库开展研究涉及的主要样本形式包括DNA、RNA、蛋白质、细胞或体液成分含量分析测定。DNA相对稳定，而RNA、蛋白质和细胞等常因处理、运输或保存过程不恰当而引起降解或分化，这些都是生物样本库在技术和操作规范方面所面临的挑战。样本收集、处理和贮存的技术差异以及生物变异等因素统称为分析前因素(pre-analytical factors or variables)，研究显示与分析因素相比，分析前因素对样本质量的影响更大[12]。目前，欧盟实施了一项名为“体外诊断通用分析前方法和程序标准化与改进(standardization and improvement of generic preanalytical tools and procedures for in-vitro diagnostics)”项目[13]，旨在提高体外分子诊断的分析前处理和实现标准化操作流程。另外，国际生物和环境样本库协会的实验室能力比对验证项目，可为检测样本的质量评估提供第三方质量检测的标准校对方案[14]。这些方法可以作为生物样本库基础建设完成后，加强样本库的质控管理和提高科研综合能力的有力措施。

另外，样本收集涉及捐献者、临床医护人员和实验技术人员等诸多主、客观因素。本调研表明，样本收集过程中的最大困难是相关人员之间的相互协调，如临床医生缺乏收集样本的积极性、医护和技术人员不严格遵守操作规程或捐献者依从性差等，这些问题均会影响样本收集的数量和质量。由于样本量较小，这一问题是否在中国具有普遍性有待进一步调研。但针对这一问题，作者建议样本库和相关研究机构应加强样本库科学研究意义的宣传教育，为相关人员提供专业技术培训和建立必要的激励机制。

3.3 遵循国情，建立伦理规范与准则 根据调研结果和有关参考资料，除国家基因库等设立了专门的样本库伦理委员会之外，针对样本库样本收集、应用以及隐私保护和利益冲突等伦理问题，各样本库均是依靠医院综合伦理委员会的审议和监管。由于中国目前还没有针对生物样本库的管理制订相应的伦理实践规范，类似的指导原则只有1998年出台的《人类遗传资源管理暂行办法》[15]。在进行生物样本库样本收集和应用项目的审议时难以把握所遵循的基本伦理规则和明确的审查要点。

在伦理审查方面，对于临床研究课题和临床诊疗来源的样本收集过程具有不同的侧重点。在药物临床试验伦理审查中，伦理委员会更多地关注受试者的潜在风险与获益，样本库样本收集所涉及的隐私保护、相关研究结果告知、具体研究内容的知情同意则并非伦理审查的重点。在获取临床诊疗来源样本的伦理审查过程中，伦理审查的关注点是样本收集必须首先保障患者的疾病诊疗，知情同意书的语言描述和获得知情同意过程具有相当不确定性和灵活性。并且，临床或病理检查剩余样本的收集常常并非特指某一课题或研究内容，知情同意书可能是以模板化方式来表述[16]。另外，临床样本收集管理中的一些伦理问题仍然存在争议，如临床诊疗中样本二次/多次使用时的知情同意[17]以及收集样本是否给予患者经济补偿等，这些同样是中国生物样本库建设过程中值得探究的问题。

此外，对样本捐献者、临床医护人员和研究人员等进行伦理知识培训，以及在中国国情、文化和教育环境中，如何借鉴国际同行经验，研究并建立中国的生物样本库伦理规范具有现实意义。

3.4 专业技术人才的培养 此次调研结果表明，目前中国生物样本库的专业技术人员组成与专业知识结构不尽合理，样本库普遍缺乏临床病理学专业人员。而在国际临床样本库的管理中，临床病理专业人员是必备的。这是因为样本库日常操作过程中对于各类组织样本的处理和留存都需要有临床病理学专家的指导和参与，否则很难保证在患者临床诊疗基本伦理原则基础上，获得质量合格、临床诊断描述准确的样本信息资料。另外，在样本运输和储存操作过程中，病理专业人员对样本质量的把握也是至关重要的。

同样，样本库实现信息化管理是开展研究合作的基础要求和充分必要条件。随着生物样本库信息化网络平台的建立与发展，特别是样本信息数字化与资源共享，迫切需要掌握计算机数据库和生物信息学的专业人才，从目前调研的生物样本库专业人员组成来看，大多数样本库还没有将这一核心技术人才的储备列入日程。

人类疾病样本库专业技术人才的培养与储备越来越多地需要交叉学科领域人才共同参与，因此调研中一些被访者表示如果能通过正规的教育渠道建立生物样本库专业，培养样本库管理与转化医学研究专业人才，必将会促进中国生物样本库专业的规范化建设。

3.5 人类疾病样本库在转化医学研究中的应用与国际合作 不同医疗研究机构、甚至不同国家之间的人类疾病样本资源共享与合作是样本库未来发展的必然趋势。在样本资源管理领域如何建立国际共识的规范与准则、如何权衡和保护各方利益，在转化医学研究成果中如何体现样本库的独特贡献以及惠及于捐献者的疾病诊疗等问题，都需要样本库管理者和建设者们在实践中不断探索并达成共识。目前中国对于人类疾病样本库的国际和国内合作开放范围、相关服务收费标准问题还没有相应的政策依据和行业参考标准。样本库的相关管理部门也应就此开展探讨研究，并提出切实可行的解决方案和实施计划。

与国际大多数人类疾病样本库相同，中国人类疾病样本库也秉持公益性、非盈利原则，支持科学研究，避免利益冲突。样本库在建设初始，就应该考虑如何保证样本库的可持续发展。但本调研中发现保持样本库日常运营的收支平衡和可持续发展是样本库管理者最为担忧的问题之一。由于样本库的行政管理隶属于医院或科研机构，而非完全独立实体，因此行政管理部门的支持力度直接影响样本库的发展规划。在科研课题和医院经费支持无法提供足够资金的情况下，需要思考如何实现可持续发展，如引入社会资金参与样本库建设和维护，在转化医学研究活动中尝试企业化管理模式(不是商业化销售样本)核算样本资源与管理成本，建立良性运作机制。

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Human disease biobanking in China：results from a primary survey and perspectives

LIANG Hong1，ZHANG Yujun2，LI Zuoxiang3，SHI Jingjing4，ZHANG Yun5，SU Jian6，XIANG Xiaomei7，LIU Shun’ai8
(1.Global MD Organization China Office，Beijing 100036，China；2.Institute of Clinical Molecular Biology，People’s Hospital，Peking University，Beijing 100044，China；3.State Key Laboratory of Kidney Disease，Department of Nephrology，General Hospital of PLA，Beijing 100853，China；4.Cancer Institute and Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin 300060，China；5.Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University，Beijing 100050，China；6.Guangdong Lung Cancer Institute，Medical Research Center of Guangdong General Hospital，Guangdong Academy of Medical Sciences，Guangzhou Guangdong 510080，China；7.Southwest Hospital，the Third Military Medical University，Chongqing 400038，China；8.Institute of Infectious Diseases，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，Beijing 100015，China)

Objective To establish knowledge of the top-level framework design and international cooperation，the organization and functioning of biobanks in China by collecting the basic information and related data.Methods A questionnaire survey was applied on 11 typical disease-oriented biobanks，collecting information on the organizational structure，form of staff，specimen collection and effective usages，and sustainable development of biobanks.Results Almost all biobanks were affiliated within hospital and/or academic institution.The national and provincial government grants，the hospital special funds were the most common and largest sources of establishment funding of these biobanks.Two-third biobanks were established within the last five years.Nearly all biobanks were established intentionally to address particular or general research.The personnel structure of most biobanks was unreasonable.There were tremendous diversity in the biobank sizes and types of specimen collections.Most biobanks had enough capability in molecular and genetic analysis，whereas their pathological and cellular detection capability was relatively weak.The underutilization of specimens and long-term funding of biobanks were the most important issues which should be concerned in future.Conclusion The establishment and development of human diseases biobanks in China are in rapid growth stage.The most imperative issues are to establish the top-level framework structure，strengthen the management and ethical principles，construct the international standard specimens collection and quality control level and develop the professional training.

Biobanks；Translational medicine；Survey

R-05

A

2095-3097(2015)06-0324-06

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.002

2015-08-21 本文编辑：徐海琴)

北京市科学技术委员会课题(D131100005313016)

100036北京，全球医生组织中国办事处(梁 虹)；100044北京，北京大学人民医院临床分子生物学研究所(张育军)；100853北京，解放军总医院肾脏病科肾脏疾病国家重点实验室(李作祥)；300060天津，天津医科大学肿瘤医院(石晶晶)；100050北京，首都医科大学附属北京友谊医院(张 允)；510080广东广州，广东省医学科学院广东省人民医院医学研究中心广东省肺癌研究所(苏 健)；400038重庆，第三军医大学西南医院(向小梅)；100015北京，首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所(刘顺爱)

刘顺爱，E-mail：liusa1031＠sina.com