青蒿素的发现及转化医学的思考

马中良，王 旻

·述 评·

青蒿素的发现及转化医学的思考

马中良，王 旻

2015年的诺贝尔生理学或医学奖授予中国科学家屠呦呦(与另外2位外国科学家分享)，表彰她在青蒿素研究中的突出贡献。作者回顾了屠呦呦先生及其课题组研究青蒿素的过程。青蒿素来自中国传统中医药，其发现及成为新药的过程值得我们认真去研究，今后我国中医药应该像青蒿素一样走转化医学这一现代化之路。

青蒿素；诺贝尔生理学或医学奖；中医药；转化医学

2015年10月，诺贝尔生理学或医学奖获得者公布：诺贝尔奖的一半奖金奖给来自中国的女科学家屠呦呦，以表彰她在青蒿素(artemisinin)的发现及其应用于治疗疟疾方面所作出的杰出贡献；另外一半由爱尔兰的William C.Campbell和日本的Satoshi Ōmura科学家共同获得，2人因发现治疗蛔虫寄生虫感染的新疗法而共同获得该奖。她也是获得诺贝尔生理学或医学奖的第12位女性科学家。屠呦呦是第1位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家、第1位获得诺贝尔生理学或医学奖的华人科学家。

1 屠呦呦其人其事

屠呦呦(1930—)，浙江宁波人。父亲给她起名“呦呦”，典出《诗经》中的诗句“呦呦鹿鸣，食野之萍”。呦呦，是鹿鸣的声音。也许是巧合，屠呦呦一生研究“萍”(图1)，终有收获。2011年，屠呦呦获得了国际医学大奖拉斯克-狄贝基临床医学研究奖(Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award)，见图2。

图1 屠呦呦在实验室

图2 2011年屠呦呦在拉斯克-狄贝基临床医学研究奖颁奖仪式上领奖

作为诺贝尔奖的风向标，当时有人预测屠呦呦可能获诺贝尔奖，2015年获诺贝尔生理学或医学奖，而此时屠呦呦已经八十多高龄[1]。

2 关注人类健康的诺贝尔奖

2015年诺贝尔奖奖给了对寄生虫疾病——疟疾、象皮病和河盲治疗的科学家，也就是对人类健康的关注(图3)。

图3 寄生虫疾病——全球健康问题(引自诺贝尔奖官方网站)

疟疾是严重危害人类健康的世界性重大流行性疾病之一，据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)报告(World Malaria Report 2011，WHO)，2010年99个国家、33亿人口受疟疾威胁，全球疟疾患者2.16亿人，65.5万人死于疟疾，其中86%为5岁以下儿童，特别在非洲的一些国家更是发病率高、病死率高的疾病。

象皮病，又称淋巴丝虫病，是由丝虫总科的寄生虫引起的疾病。许多罹患此病的患者并无症状，然而有些个案却出现手臂、脚或生殖器的严重水肿。河盲，是一种慢性寄生虫感染，可引起角膜和视网膜瘢痕及葡萄膜炎所致的眼内损害。在苏丹及西非、中美洲和南美大约有1 800万人患此病。盘尾丝虫病是发展中国家致盲病之一[2]。

3 523项目与屠呦呦

3.1 523项目来历 恶性疟疾，在中国古籍中被称为“瘴气”，主要在南方地区多见。我国在1967年5月23日在北京召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”(称523项目)。20世纪70年代开始，正式开展了代号为“523”的疟疾防治药物研究项目。聚集了全国60多个科研单位，参加项目的常规工作人员有五六百人，参与者总计有两三千人之多。

1969年，39岁的屠呦呦以中医研究院科研组组长的身份加入523项目。屠呦呦与同事一起查阅了大量药方，从中找出了出现频率较高的抗疟中草药或方剂，其中青蒿提取物有明显的抗疟效果。

3.2 屠呦呦发现青蒿素 青蒿，在中国的应用已有2 000多年的历史，《神农本草经》就有记载，青蒿治疗疟疾则始于公元340年间的东晋葛洪《肘后备急方》。

屠呦呦在研读《肘后备急方》时，读到其中一段“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”，据此分析提取有效成分应该用较低温度，高温有可能对青蒿有效成分造成破坏。经过反复试验，证实采用乙醚提取的方法，是提取青蒿素的关键步骤。1972年3月，屠呦呦报道了青蒿及其提取物对鼠疟、猴疟具有良好抗疟作用的重大发现。为了抓紧时间，屠呦呦决定以身试药，开始了青蒿提取物的人体试验。经1周观察，包括屠呦呦在内的3位受试者情况良好。此后，屠呦呦亲自携药赶赴海南继续试验，效果同样很好。

1972年11月8日，青蒿中获得了具有抗疟活性的单一化合物(后定名为青蒿素)，首次临床试验证实全部有效，未见明显副作用。随后课题组确定了青蒿素是一个不含氮的化合物，相对分子质量为282，分子式为C15H22O5，属于倍半萜类化合物。1977年在《科学通报》上公开发表相关结果，引起国际同行关注[3]。

紧接着，屠呦呦开展了青蒿素的衍生物实验，获得双氢青蒿素(曾称还原青蒿素)。双氢青蒿素除本身具有强于青蒿素的抗疟活性外，它还是合成青蒿素类药物的前体，此后的青蒿素类的其他抗疟药如青蒿琥酯、蒿甲醚是以双氢青蒿素为基础进行开发研究获得的[4-5]。

3.3 青蒿素研制中的协作精神 523项目工作组办公室在总结这段历程写道：“大家不为名利，一心工作，跟现在不一样。发明青蒿素是一场接力赛，当时一有成果，大家就马上拿出来分享。”

从青蒿素的研究过程来看，这是举全国科研之力的大协作产物。其中科学院生物物理研究所采用X射线晶体衍射技术确定了青蒿素的立体结构。当屠呦呦课题组发现青蒿乙醚中性提取物有明显的药物前途时，工作组马上布置进行临床研究。1974年1月、1974年2月2次召开全国性青蒿抗疟研究研讨会，参加单位有山东中医药研究所、山东寄生虫防治所、云南药物研究院及北京中药所单位的科研人员。1975年，全国有8个省、市的相关单位参加，协作达到了高潮。青蒿素鉴定书有这样的记载：1972年以来，全国10个省、区、市用青蒿制剂和青蒿素制剂在海南、云南、四川、山东、河南、江苏、湖北以及东南亚等恶性疟、间日疟流行地区，进行了6 555例临床验证，用青蒿素制剂治疗2 099例。可以说，全国范围内的协作对促进青蒿素的开发起到了至关重要的作用[6]。

4 青蒿素与转化医学

4.1 青蒿素走向世界 1981年10月中国首次向世界全面公开青蒿素抗疟成就，屠呦呦代表课题组以《青蒿素的化学研究》汇报了中国科学家的发现历程[7]。WHO从1995年起，陆续将我国研发生产的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚-苯戊醇复方列入WHO的《基本药物目录》，这在历史上还是第1次。

青蒿素发现至今已经过去了40多年，耄耋之年的屠呦呦仍然活跃在科研岗位上，对于获得诺贝尔奖，她很平静，很少面对媒体；认为是很平常的事：国家的需要，人民的需要是一个科技工作者的责任。而青蒿素的研究仍然在继续，研究发现青蒿素有治疗其他疾病的作用[8]，而且如何利用现代科技提高青蒿素的产量已经获得进展[9]。

4.2 中药现代化之路——转化医学 青蒿素的研究获奖了，那么中药如何走向世界，为人类健康作出更大的贡献?“一带一路”战略确定之后，中国的传统文化包括中药也面临如何走出去的现实问题。中药现代化之路任重道远[10]。

屠呦呦与青蒿素的成功之路[11]，给我们国家的中药研究指出了一条正确的道路(图4)。同时近几年的诺贝尔奖方向也是关注基础研究及对重大疾病的治疗，如今年的诺贝尔化学奖颁给了DNA修复机制的研究者，主要理由就是这一研究将给肿瘤的治疗提供帮助[12]。

图4 青蒿素的研制过程(引自诺贝尔奖官方网站)

因此，中国药学的专家及生命科学领域的研究者认为，转化医学是当今现代医学与生命科学同人类健康、市场需求对接的新兴领域。青蒿素的研究就是先有需求，然后研究，开发药物，改进药物。我们国家中医药具有悠久的历史，是一个巨大的宝库，如何利用好这个宝库，为人类健康造福，是科研工作者义不容辞的责任。

志谢 本文形成过程中得到了上海大学出版社方守狮老师的帮助，在此表示最深的谢意；研究生邵杨对本文也有贡献

[1]蔡仲德.杰出的中药学家屠呦呦[J].中国中药杂志，1995，20(5)：313-314.

[2]饶毅，黎润红，张大庆.中药的科学研究丰碑[J].科技导报，2015，33(20)：132-136.

[3]孙秋霞.屠呦呦：让青蒿素走向世界[J].中国科技奖励，2015(6)：23-25.

[4]王满元.青蒿素类药物的发展历史[J].自然杂志，2012，34(1)：44-47，38.

[5]徐治国，陈晨.屠呦呦：成就伴行争议[J].科学新闻，2011(10)：22-26.

[6]刘宗磊，杨恒林.青蒿素类药物研究进展[J].中国病原生物学杂志，2014，9(1)：附页1-附页3.

[7]Chen C.Development of antimalarial drugs and their application in China：a historical review[J].Infect Dis Poverty，2014，3(1)：9.

[8]Ho WE，Peh HY，Chan TK，et al.Artemisinins：pharmacological actions beyond anti-malarial[J].Pharmacol Ther，2014，142(1)：126-139.

[9]Tang K，Shen Q，Yan T，et al.Transgenic approach to increase artemisinin content in Artemisia annua L[J].Plant Cell Rep，2014，33(4)：605-615.

[10]肖小河，王伽伯，鄢丹，等.转化医学：让中药现代化又快又好走进临床[J].中草药，2012，34(1)：1-8.

[11]Neill US.From branch to bedside：Youyou Tu is awarded the 2011 Lasker～DeBakey Clinical Medical Research Award for discovering artemisinin as a treatment for malaria[J].J Clin Invest，2011，121(10)：3768-3773.

[12]吴海滨，刘友章，郭亚蕾，等.青蒿素研发之路对中医发展的启示[J].广州中医药大学学报，2013，30(2)：265-266.

Artemisini and translation medicine

MA Zhongliang1，WANG Min2
(1.School of Life Sciences，Shanghai University，Shanghai 200444，China；2.School of Life Sciences and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing Jiangsu 210009，China)

The winner of Nobel Prize in Physiology or medicine was Yuoyo Tu who studied artemisini for her life.This paper focused on the path of Prof.Tu’s discovering of artemisini，which was purified from Chinese traditional medicine(CTM).The successful way of this drug might be a roadmap for translational medicine in modernization of CTM and needs to be studied.

Artemisini；Nobel Prize in Physiology or Medicine；Chinese traditional medicine；Translational medicine

R282.71

A

2095-3097(2015)06-0321-03

10.3969/j.issn.2095-3097.2015.06.001

2015-11-12 本文编辑：徐海琴)

国家自然科学基金(81473125)；上海市自然科学基金(11JC409400)

200444上海，上海大学生命科学学院(马中良)；210009江苏南京，中国药科大学生命科学与技术学院(王 旻)