万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎老年患者的疗效分析

陈 红，李小惠，李为民，陈勃江

近年来，随着抗菌药物的广泛使用，细菌对其耐药性日益严重，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（金葡菌）（MRSA）在医院感染中呈上升趋势［1-2］。老年人由于各脏器功能减退和机体免疫功能低下等原因，是MRSA 感染的高发人群，容易发生MRSA 肺炎。目前，万古霉素仍然是治疗MRSA 肺炎常用和有效的抗菌药物之一。本研究选用利奈唑胺为对照，通过回顾性分析，探讨万古霉素治疗老年MRSA 肺炎的疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 入选标准

1.1.1 病例来源 选择2012 年4 月—2014 年4月我院老年呼吸科住院的MRSA 肺炎患者，均为医院获得性肺炎（HAP），年龄≥65岁，性别不限。在治疗初期患者可使用本研究允许的针对革兰阴性菌的抗菌药物（如氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦，磺苄西林），疗程≤5 d。但近期（4 周内）未使用过万古霉素和利奈唑胺以及无严重心、肝、肾功能障碍和血液系统疾病。

1.1.2 临床诊断标准 诊断参照美国胸科协会（ATS）和美国感染性疾病协会（IDSA）于2005年联合发布的关于HAP的诊治指南［3］，入院48 h后在医院发生的肺炎。符合HAP 临床诊断标准：①新近出现的咳嗽、咯痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛；②发热；③肺实变体征和（或）湿性啰音；④血白细胞＞10×109／L 或＜4×109／L，伴或不伴核左移；⑤肺部影像学检查显示新发或进行性发展且持续存在的片状、斑片状浸润影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液。

1.1.3 微生物学诊断标准 细菌培养标本来自患者清洁口腔后深部咳嗽取得或采用无菌吸痰管吸取患者气管内痰液，分离并培养出MRSA 菌株。所有痰标本均经痰涂片证实为合格标本，即镜检白细胞数＞25个／低倍镜视野和鳞状上皮细胞数＜10个／低倍镜视野。

1.2 方法

1.2.1 给药方式 万古霉素（浙江医药股份有限公司新昌制药厂），每次0.5 g，每8小时1次，静脉滴注，治疗时间10～14 d。利奈唑胺（商品名：斯沃，美国辉瑞公司）每次0.6 g，每12小时1次，静脉滴注，治疗时间10～14 d。治疗前后对心电图，肝、肾功能、血常规进行检测，并复查痰培养。若疑有革兰阴性菌感染，可联合使用相应抗菌药物治疗。

1.2.2 疗效和不良反应 按照卫生部发布的“抗菌药物临床研究指导标准”进行评定，将疗效分为痊愈、显效、进步和无效。痊愈：感染症状、体征、实验室检查和细菌学检查均完全恢复正常；显效：病情明显改善，但上述4个项目中仅有1项未完全恢复正常；进步：感染症状、体征有所改善，实验室检查尚未恢复正常，痰菌培养为阳性；无效：治疗后病情未见好转甚至加重，需改用其他抗菌药物治疗。其中痊愈、显效合计为有效。据此计算有效率。MRSA 清除率：以连续2次痰菌培养MRSA 阴性，且2周内未见转阳性为清除。在治疗期间药物的不良反应根据发生时间、类型、程度和转归分为与药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关和无关5级评定，前三者合计为不良反应，据此计算不良反应发生率。肾功能损伤为，用药后血肌酐值较用药前增高≥50%（基线值正常者为基线值上限，异常者为该值）或较基线值升高44μmol／L，并连续2次异常。血小板减少为，用药后血小板减少至≤75%基线正常值下限，或基线值已经异常。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 15.0软件进行统计分析，组间计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

老年MRSA 肺炎住院患者40例，其中男性35例，女性5例，年龄66～81岁。按其接受治疗药物的种类，分为万古霉素组和利奈唑胺组。万古霉素组25例，其中男性22 例，女性3 例，年龄66～81岁，平均（67.8±5.8）岁。利奈唑胺组15例，其中男性13例，女性2例，年龄67～80 岁，平均（69.7±4.3）岁。两组患者在性别、年龄、基础疾病等方面差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 痰培养结果

40例患者痰培养结果，除MRSA 外合并其他细菌者7例，其中万古霉素组合并大肠埃希菌2例，肺炎克雷伯菌及流感嗜血杆菌各1例；利奈唑胺组合并肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌各1例。

2.3 联用其他抗菌药物情况

40例患者中13例初期使用氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦，磺苄西林治疗，但感染症状、体征无改善，病情无缓解。其中氨曲南7例（万古霉素组4例，利奈唑胺组3例）；磺苄西林3例（万古霉素组2例，利奈唑胺组1例）；哌拉西林-他唑巴坦3例（万古霉素组2例，利奈唑胺组1例）。联用其他抗菌药物时间≤5 d。

2.4 两组临床疗效比较

万古霉素组临床有效率为72.0%，利奈唑胺组临床有效率为86.7%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝1.157，P＞0.05），见表1。

表1 万古霉素组与利奈唑胺组临床有效率比较Table 1 Overall clinical efficacy of vancomycin versus linezolid in treatment of pneumonia caused by methicillin-resistant S.aureus in the elderly

MRSA 清除率万古霉素治疗组为76.0%，利奈唑胺治疗组为80.0%，两组比较差异无统计学意义（χ2＝0.086，P＞0.05），见表2。

表2 万古霉素组与利奈唑胺组MRSA 清除率比较Table 2 Clearance of methicillin-resistant S.aureus following treatment with vancomycin versus linezolid

2.5 不良反应

利奈唑胺组有3例发生血小板减少＞25%，发生在用药10～14 d，停药7～10 d后恢复正常，万古霉素组未见血小板减少。万古霉素组有4例发生急性肾功能不全，发生在用药10～14 d，停药7～10 d后恢复正常，利奈唑胺组未见肾功能损害。万古霉素组和利奈唑胺组不良反应发生率分别为16.0%和20.0%，差异无统计学意义（χ2＝0.103，P＞0.05）。不良反应患者的肾功能异常指标和血小板减少数据，见表3。

表3 肾功能和血小板异常指标数据Table 3 Incidence of adverse reactions in vancomycin versus linezolid group

3 讨论

近年来，革兰阳性球菌感染比例逐年上升，特别是MRSA 已成为医院感染的重要病原菌。由于MRSA 的多重耐药性，目前临床上仅少数抗菌药物如万古霉素、利奈唑胺等可用于MRSA 感染的治疗［4］。

长期以来糖肽类抗生素万古霉素是多种临床治疗指南推荐治疗MRSA 的首选药物［5］。目前国内尚无有关耐万古霉素金葡菌（VRSA）分离株的报道。利奈唑胺是2000年获得美国FDA 批准的人工合成口恶唑烷酮类抗菌药物，临床上常作为万古霉素的备选药物。

临床上如何选择治疗MRSA 抗菌药物常是难题。本研究显示，万古霉素组与利奈唑胺组临床有效率及MRSA 清除率，两组比较差异无统计学意义，表明2种药物在治疗老年MRSA 肺炎患者的临床疗效及细菌学疗效相当。与国内外文献报道一致［6-7］。在Kalil等［8］完成的系统性综述和荟萃分析中比较了万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA HAP临床疗效，证实组间病死率无差异，MRSA 的清除差异也无统计学意义。另一项荟萃分析认为利奈唑胺并不优于万古霉素［9］。对照研究也表明利奈唑胺在改善病死率方面没有优势［10］。在药物不良反应方面，本研究发现利奈唑胺组有3例发生血小板减少，万古霉素组未见血小板减少。表明利奈唑胺组血小板减少风险有增加，而万古霉素组对血小板无明显影响，与近年来国内外文献报道一致［11-12］。利奈唑胺引起血小板减少的原因可能与骨髓抑制、免疫介导有关。Takahashi等［13］研究的利奈唑胺引起血小板减少发生率为38.7%；Niwa等［14］研究发生率为16.7%；本研究的发生率为20.0%。但国内有学者针对高龄感染患者应用利奈唑胺进行回顾性分析中，发现在高龄患者中（＞80岁）血小板减少的发生率高达67.9%［15］。老年人由于组织器官退化、机体代谢速度减慢，易产生药物蓄积毒性，使用利奈唑胺是否更容易发生血小板减少有待进一步研究证实。一项关于利奈唑胺治疗多重耐药革兰阳性球菌的临床试验结果显示，50.0%以上血小板减少的平均治疗时间为14～21 d［16］。而本研究为10～14 d，较一般人群提前，说明利奈唑胺引起老年人血小板下降的发生时间可能比一般人群要早。另外，本研究中万古霉素组有4例发生急性肾功能不全，发生在用药10～14 d，停药7～10 d后恢复正常。肾脏毒性是在使用万古霉素时最担心的不良反应。一项多中心的临床研究发现，使用万古霉素肾功能损害发生率为4.04%，年龄≥60岁患者，较＜60岁患者为高［17］。本研究中的老年患者按照肌酐清除率给药，急性肾功能损害发生率为16.0%。由于老年人群随着年龄的增长，肾小球滤过率降低，药物清除减慢，而万古霉素主要经肾脏排泄，因此老年患者使用万古霉素更易发生肾功能损害，需定期监测肾功能。万古霉素肾脏毒性的发生机制尚不明确，可能与万古霉素中所含的杂质有关。本研究利奈唑胺组未发现肾功能损害，可能与其为肝肾双通道排泄有关。

本研究的痰培养结果，除MRSA 外合并的其他细菌为肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌。合并其他细菌阳性者除外MRSA 定植，依旧采用细菌培养结果与临床症状及体征相结合进行综合分析。本研究严格规范痰标本的采集方法，所有痰标本均经痰涂片证实为合格标本并分离培养出MRSA 菌株，结合患者有与MRSA 感染相关的临床表现如发热、咯黄色脓痰、感染指标明显升高、出现肺部新发病灶等，使用MRSA 敏感药物万古霉素或利奈唑胺治疗后病情改善，因此本研究MRSA 考虑感染，除外定植。

本研究中13 例患者初期使用氨曲南、哌拉西林-他唑巴坦、磺苄西林治疗，万古霉素组8例，利奈唑胺组5例。排除这些药物对研究药物疗效和安全性评价的干扰认定：MRSA 对先前联用的药物不敏感，而且使用后临床感染症状、体征无改善，病情无缓解，故考虑这些药物无效，可排除其对研究药物疗效的干扰。其次，联用的药物时间≤5 d，不良反应发生在使用研究药物的10～14 d，即停用联用的药物后才发生，故从不良反应发生的时间上考虑其与联用药物无关，可排除这些药物对研究药物安全性评价的干扰。

综上所述，万古霉素用于治疗老年MRSA 肺炎患者有较好的临床疗效，血小板减少的发生率低，应警惕急性肾功能不全的风险。万古霉素是治疗MRSA 肺炎的传统药物，现有的临床证据表明，与新的替代药物利奈唑胺相比较临床疗效相当，安全性方面各有优势。今后有待收集大样本的临床病例资料，进行更深入的研究分析，为治疗MRSA 的抗菌药物选择提供更加详实的依据。

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