2型糖尿病合并侵袭性肺曲霉病9例临床分析

韩秀迪，刘学东，葛云洁，赵伟业

随着广谱抗生素、糖皮质激素、细胞毒药物及免疫抑制剂应用的增多，侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）作为一种临床少见病，其发病率也在逐年增多。2型糖尿病患者，尤其是血糖控制不佳的患者，由于长期血糖升高，导致机体细胞免疫功能下降，白细胞趋化活性、黏附能力以及杀菌能力降低，从而成为发生IPA 的危险因素。本研究回顾性分析青岛市市立医院单纯2型糖尿病合并IPA 患者的临床资料，探讨其临床特点及预后，加强对该病的认识，提高早期诊疗水平，改善预后。

1 材料与方法

1.1 研究对象

收集2008 年1 月—2013年12 月我院呼吸内科收治的9例单纯2型糖尿病合并IPA 患者的临床资料。其中男性6例，女性3例，年龄39～81岁。

1.2 诊断标准

糖尿病的诊断标准按WHO1999年制定标准，即空腹血糖≥7.0mmol／L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol／L。

2008年欧洲癌症／侵袭性真菌感染研究治疗组织及国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组（EORTC／MSG）共同制定了新的侵袭性真菌病（IFD）的专家共识［1］。根据定义将IFD（包括IPA的诊 断）分 为3 类：确 诊（proven）、临床诊 断（probable）、拟诊（possible），具体标准如下。

1.2.1 确诊 通过组织病理学或细胞病理学或直接镜检的方法，在组织坏死部位活检或针吸活检获取曲霉的证据，镜检发现分隔、45°分支的菌丝；或组织培养，通过无菌操作获取的标本培养出曲霉，除外支气管肺泡灌洗液（BALF）。

1.2.2 临床诊断 同时满足a＋b＋c中每项标准至少有1条符合。a.宿主因素：包括中性粒细胞减少症＞10 d（中性粒细胞＜0.5×109／L）、异基因造血干细胞移植、长期（＞3周）应用糖皮质激素（泼尼松每日平均最低剂量0.3 mg／kg或等同剂量其他激素，除外过敏性支气管肺曲霉病）、近90 d内应用T 细胞免疫抑制剂（如环孢素、TNF-α抑制剂、特异性单克隆抗体或核苷类似物）或遗传性严重免疫缺陷症（如慢性肉芽肿性疾病或严重联合免疫缺陷）。b.临床标准：包括下呼吸道真菌病（肺CT 表现至少应具备以下标准中的1条：致密、边界清楚的实变影伴或不伴晕轮征，空气-新月征，空洞）或气管支气管炎（支气管镜下表现为支气管溃疡、结节、假膜、斑块或痂）。c.真菌学标准：直接检查，通过细胞学、直接镜检或培养的方法在痰、BALF 或支气管刷检标本中获取曲霉的证据；间接检查，通过抗原或细胞壁成分检测发现曲霉［血浆、血清、BALF 中半乳甘露聚糖试验（GM）阳性］。

1.2.3 拟诊 同时符合上述标准中的a＋b，但无真菌学证据。

1.3 疗效判定

按卫生部颁发的《抗菌药物临床应用指导原则》，疗效分为痊愈、显效、进步、无效4级。痊愈：症状、体征、实验室检查和病原学检查4项全部恢复正常；显效：病情明显好转，但4项中1项未完全恢复正常；进步：用药后病情有好转，但不明显；无效：用药72 h临床症状无改善或加重。治疗有效定为痊愈＋显效。

1.4 分析方法

采用回顾性分析的方法对9例单纯2型糖尿病合并IPA 患者的病史资料、临床表现、诊断手段、治疗及转归进行总结分析。

2 结果

2.1 基本临床资料

9例2型糖尿病合并IPA 患者的临床表现及部分实验室检查结果见表1。糖尿病病程12 d～20年，其中8例患者监测4点血糖均升高，餐后血糖最高者达32.1 mmol／L，其中1例为住院时初次诊断；1例患者空腹血糖波动在7.8～12.6 mmol／L，餐后2 h血糖基本控制在正常范围。半数以上的患者炎性指标均明显升高，如白细胞总数最高达50.1×109／L、中性粒细胞最高达46.6×109／L、血沉最高达147 mm／h、C-反应蛋 白（CRP）最高达98.3 mg／L、降钙素原（PCT）最高达3.1 ng／mL、D-二聚体最高达16.5 mg／L。

表1 2型糖尿病合并IPA 患者的临床资料Table 1 Clinical characteristics of 9 cases of type 2 diabetes mellitus complicated with invasive pulmonary aspergillosis

continued table 1

2.2 影像学特征

9例患者主要以双肺（8／9）、多发病灶（8／9）、结节影（8／9）、空洞征（6／9）表现为主，3例患者可见新月征（图1）、晕征（图2），1例患者影像学仅见肺纹理粗乱。

图1 胸部CT 显示双肺上叶可见新月征Figure 1 Chest CT showed“air crescent signs”in upper lobe of bilateral lungs

图2 胸部CT 显示双肺上叶结节影周围可见晕征Figure 2 Chest CT showed“halo sign”around nodules in upper lobe of bilateral lungs

2.3 支气管镜镜下表现

9例患者支气管镜检查均有异常改变，受累支气管黏膜充血、水肿、糜烂，其中表面覆盖白色或黄褐色脓苔8例、充分吸引脓苔后黏膜呈现溃疡表现2例，黏膜表面结节2 例，管腔内息肉样新生物1例。2例患者受累支气管管腔呈不同程度的不规则狭窄（图3）；1例患者段支气管管腔被白色丝状分泌物完全阻塞，经充分灌洗、钳取、冷冻治疗后管腔通畅，白色丝状物病理证实为曲霉（组织切片可见菌丝和孢子，菌丝长短不一，菌丝分隔，分支呈45°角，PAS染色呈红色），周围伴大量中性粒细胞浸润。4 d后再行支气管镜检查发现同一部位再次阻塞（图4）。

图3 支气管镜检查提示气管隆突周围及前方白苔覆盖，左前上方气管壁可见白苔结节样隆起Figure 3 Bronchoscopic examination revealed white moss around and in front of tracheal carina and nodular bulge in the upper left of trachea wall

2.4 诊断

本组9 例患者均为单纯2 型糖尿病患者，无EORTC／MSG 诊断标准中宿主因素所提及的合并症，但参考2006年中国侵袭性肺部真菌感染工作组侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案），糖尿病亦为其中的危险因素。

IPA 初次诊断误诊6例。所有患者支气管镜检过程中均行黏膜活检和肺泡灌洗，送检组织学和细胞学病理和培养，仅有5例患者组织病理学检查发现曲霉特征性表现（图5）为确诊病例。其中1例为影像学无特征性表现者，该患者因临床表现呼吸困难较重、咯棕黄色脓性痰而行支气管镜检查，镜下发现异常，黏膜活检证实曲霉感染。临床诊断4例，其中3例患者痰培养连续3次分离出烟曲霉，结合影像学特征（结节影、空洞、新月征、晕征）和临床表现（发热、咳嗽、咯痰、呼吸困难）考虑临床诊断IPA。另1例患者不仅痰培养分离出烟曲霉，同时GM 试验2次阳性（1周内送检2次，I值分别为1.031和0.874），结合影像学特征（结节影、空洞、新月征、晕征）考虑临床诊断IPA。所有患者培养鉴定的曲霉种类均为烟曲霉。

图4 支气管镜检查发现右肺下叶前基底段亚段白色丝状物完全阻塞管腔Figure 4 Bronchoscopic examination found that white filaments in anterior basal segment of right lower lobe completely obstructed the lumen

2.5 治疗与转归

9例均接受抗真菌药物治疗，选用的抗真菌药物包括伏立康唑、伊曲康唑和两性霉素B。其中单纯用伏立康唑或伊曲康唑治疗者分别为5 例和2例，余2例采用伏立康唑联合两性霉素B（10 mg＋灭菌纯化水10 mL雾化吸入，每日2次），总体初始治疗以伏立康唑为主。所有患者均接受支气管镜介入治疗，方法为局部吸引、活检钳钳夹或冷冻痰栓及脓苔。9例患者中4例接受过1次支气管镜检查，因病情危重，未再行支气管镜检查；余患者接受过2次（1例）、3次（3例）、4次（1例）支气管镜检查。经抗真菌治疗有效的患者治疗后复查支气管镜发现支气管黏膜充血、水肿、糜烂等表现明显减轻，镜下未见明显脓苔覆盖，与影像学检查相符合。

图5 黏膜活检病理呈化脓性炎，可见大量坏死和成团曲霉菌丝及孢子Figure 5 Mucosal biopsy showed purulent inflammation associated with large amount of necrosis，and cluster of Aspergillus hyphae and spores

抗真菌药物治疗疗程3 d～10周。总有效4例（4／9），其中痊愈2例，显效2例，死亡5例。死亡的5例中4例为2008年1月—2010年12月死亡，主要与早期误诊、初始治疗不当（前期广谱抗生素应用较多、甚至用过糖皮质激素）、对IPA 认识不足、抗真菌药物应用不及时有关；另1例患者在早期确诊IPA 后，及时、足量应用伏立康唑及两性霉素B 治疗2周，在临床表现好转、影像学及支气管镜镜下表现均明显改善的情况下，突然出现大咯血导致窒息死亡。

3 讨论

1953年Rankin［2］首次对IPA 进行了描述，使临床医师对IPA 有了初步的认识和了解；在随后的数十年中，由于器官移植、免疫抑制剂、化疗药物的应用增多，IPA 的发病率也呈增加趋势。近年来，慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、糖尿病、营养不良等也成为发生IPA 的高危人群［3-7］。

2型糖尿病患者并发IPA 的发病机制被认为与以下几方面有关：①糖尿病患者白细胞磷酸果糖激酶活性降低，糖酵解显著降低，白细胞功能受抑制，中性粒细胞趋化功能缺陷，白细胞内杀菌活性减弱；而长期血糖控制不良的糖尿病患者，蛋白质代谢受损，体内蛋白质合成减慢，分解加速，使免疫球蛋白、补体、抗体等重要物质的分泌减少，机体防御能力减弱，使真菌入侵的抵抗力减弱甚或消失，容易引起曲霉感染；②糖尿病患者合并肺部微血管病变，肺毛细血管基底膜增厚、肺毛细血管减少，组织缺氧。低氧血症使肺表面活性物质减少，通气／血流比例失调，局部组织抗感染能力减弱；③因糖尿病患者容易发生呼吸道、泌尿道、皮肤软组织感染，故抗菌药物的不合理使用，导致菌群失调，真菌大量繁殖，引起或加重感染；④高血糖环境易于真菌和细菌生长、繁殖［8-9］。

本组资料显示9例2型糖尿病患者并发IPA 的临床表现大多以发热、咳嗽、咯痰为主，但咯典型棕黄色痰栓者仅3例；此外，所有患者血糖控制不良。因糖尿病本身可引起肺毛细血管病变，导致组织缺氧，加之本组患者多为双肺多发病灶，同时部分患者伴有不规则支气管管腔狭窄或完全阻塞，7例患者表现为低氧血症，其中5例主诉有胸闷、憋气、呼吸困难等；2例患者因糖尿病微血管病变及IPA 产生内毒素与溶血蛋白酶导致血管坏死、溶解、出血而临床表现为咯血，其中1例患者因大咯血窒息死亡。

本研究发现，半数以上的患者炎性指标均明显升高，如白细胞总数、中性粒细胞、血沉、CRP、PCT、D-二聚体。CRP、PCT、D-二聚体与感染的相关性已经得到诸多证实［10-13］，三者数值越高，说明体内炎性感染越严重。糖尿病患者因呼吸系统屏障功能削弱，纤毛活动能力减低，免疫球蛋白分泌减少导致呼吸道抵抗力降低，曲霉以孢子的形式入侵。虽然糖尿病患者免疫功能低下，但机体免疫系统仍有识别霉菌孢子并遏制其生长的能力。病原菌识别受体如Toll样受体、dectin-1、pentraxin-3等识别并分泌细胞因子及趋化因子，从而刺激局部中性粒细胞募集和抗原特异性免疫反应［14-17］。炎性指标的升高既提示该病的严重程度，又说明了曲霉病代表免疫受损与免疫过度反应之间的搏弈导致的一系列临床疾病。此外，我们还发现，5 例确诊IPA 患者的GM试验均为阴性，仅有1例临床诊断的IPA 患者连续2次GM 试验阳性，分析原因如下：其一可能存在试剂盒检测误差；其二，人体内过高的葡萄糖水平可代替甘露聚糖和岩藻糖绑定免疫抗体，妨碍免疫受体识别感染性细菌和真菌，从而抑制人体免疫系统C型凝集素的功能，导致甘露聚糖结合凝集素的功能失效。

IPA 的典型影像学特征可表现为新月征、晕征，在本组资料中这些典型征象相对较少，主要考虑这些患者从起病到诊断的时间过长，并非IPA 早期。本研究资料显示9例患者中8例主要表现为沿支气管血管束分布的、双肺多发、大小不等的结节影、斑片影，同时伴有大小不等的空洞征。空洞的出现亦是诊断IPA 的重要CT 征象。1例患者因白色分泌物完全阻塞段支气管引起远端阻塞性肺炎的表现。

除了典型的影像学特征，支气管镜检查在IPA的诊断以及治疗过程中亦发挥了极其重要的作用，对于疑诊病例，病情允许的情况下，建议患者早期、反复多次进行支气管镜检查，及早获取组织学及病原学结果及时指导治疗；对于确诊病例，尤其是气管或支气管管腔部分或完全堵塞的患者，反复灌洗、钳夹及冷冻介入治疗可通畅气道，改善阻塞性肺炎，改善氧合。

随着临床医师对IPA 宿主因素、影像学特征的逐步认识，早期诊断、早期治疗、联合治疗（药物联合治疗，药物＋支气管镜介入治疗）成为挽救IPA 患者生命的关键，伏立康唑作为IPA 初始治疗的一线药物［18-19］应用较多。本研究中确诊及疑诊病例均给予了单药或双药联合支气管镜介入治疗，但死亡率仍较高，主要与未早诊断、早治疗有关。对于伴咯血的IPA 患者，临床上应给予高度重视，基于曲霉的嗜血管性，极易侵犯血管，引起血管破裂大咯血导致患者窒息死亡。

通过本研究，总结糖尿病合并IPA 的临床特点如下：①血糖控制不良，机体免疫力低下，患者容易出现肺部感染；②临床多表现为发热、咳嗽、咯痰、呼吸困难，肺部听诊湿啰音；③肺CT 表现多样化，有特征性征象者高度提示IPA；④支气管镜检查多有异常，可表现为脓苔、假膜、溃疡、结节；⑤病死率高，预后差。因此，糖尿病作为IPA 发生的高危因素应引起临床医师的高度重视，尤其是血糖控制不良的糖尿病患者。当肺部出现实变影（伴或不伴晕征）、结节影、空洞等表现时，应积极与患者及其家属沟通，条件允许，尽早行支气管镜检查，获取组织病理学证据明确诊断；若影像学无特异性表现，但患者临床表现较重，高热合并呼吸困难，低氧血症，应高度警惕气管支气管炎型肺曲霉病的可能，尽早行支气管镜检查，以便早期诊断，早期给予抗真菌治疗，合理调整血糖，改善营养不良、纠正低氧血症等，从而有效降低IPA 的死亡率，改善患者预后。

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