弥漫大B细胞淋巴瘤194例临床分析

敬小梅，吴 萍，李 力，熊竹娟，任苑蓉，魏 雯，张智慧

(四川省肿瘤医院肿瘤内科，成都610041)

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中发病率最高的亚型，病理上以弥漫分布的大B淋巴细胞为特征，由于其自身的高度异质性，DLBCL的临床表现、治疗效果和预后差异较大。本文回顾性分析了我院收治的194例DLBCL患者的临床病理资料，以探讨其临床特点和疗效及预后影响因素。

1 资料与方法

1．1 临床资料

1．1．1 病例纳入标准 ①经病理证实为DLBCL的患者，年龄16～85岁;②治疗前至少具有1个双径可测量的病灶，临床分期参考Ann Arbor分期［1］;③符合化疗的指征和基本要求，包括血象、肝肾功基本正常，心电图基本正常，机体没有未愈合的创伤;④依从性好，能配合临床观察。

1．1．2 排除标准 ①原发或继发中枢神经系统淋巴瘤，合并严重并发疾病或合并其他恶性肿瘤;②器官功能明显异常，谷丙转氨酶/谷草转氨酶水平高于正常上限2倍，总胆红素水平＞2．0 mg/dL或肌酐水平＞2．0 mg/dL(淋巴瘤侵犯所致除外);③依从性差，不能配合和叙述治疗反应者。

1．1．3 病例资料 2009年1月至2014年8月我院收治的194例DLBCL患者，年龄16～81岁，中位年龄53岁;其中57例(29．4%)来源于生发中心(germinal center，GC)，137 例(70．6%)来源于非生发中心(non-germinal center，non-GC)。男女比例为1．66∶1;有 B症状者30例;大病灶(肿瘤直径 ＞10cm)者27例;有14．4%(28/194)的患者病变首发结外，结外首发的常见部位包括胃肠道、纵隔、乳腺等，有33．5%(65/194)的患者存在结外侵犯。DLBCL首发部位分布见表1。

表1 DLBCL首发部位分布

1．2 治疗方法

194例DLBCL患者中184例确诊后接受治疗，其中160例仅接受化疗，24例有大病灶的患者化疗结束后给予局部受累野40～45Gy适性调强放疗，10例确诊后未行治疗。所有接受化疗的患者中有122例接受CHOP方案(环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱、泼尼松)化疗，62例接受R-CHOP方案(美罗华、环磷酰胺、表阿霉素、长春新碱、泼尼松)化疗，疗程数2～8个不等，中位疗程为6个周期。16例患者一线化疗后病情进展使用二线GemOX方案(吉西他滨+奥沙利铂)解救化疗。

1．3 疗效判定标准和安全性评价

1．3．1 对可测量或可评估的实体肿瘤评价 记录与疾病相关的临床病理学特征，包括反映肿瘤特征的指标:肿瘤结外侵犯、血清乳酸脱氢酶(LDH)、大病灶、临床分期、细胞来源;反映患者特征的指标:患者年龄及性别、治疗前血红蛋白水平、有无B症状或合并症，分析临床病理学特征与治疗疗效的关系。按照Cheson标准［2］评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。疗效统计:疾病有效率为(CR+PR)/总例数×100%。

1．3．2 毒副反应评价标准 毒副反应判断按照NCI-CTC 3．0 版标准。

1．4 随访

对所有入组患者进行随访，病例随访以门诊复查或电话访问形式进行，自病理确诊之日起计算生存期。主要研究终点是总生存(overall survival，OS)，即开始治疗至死亡或最后随访时间。次要研究终点是疾病的缓解率(CR和PR)。

1．5 统计学处理

采用SPSS 20．0统计软件包进行统计学处理，计数资料比较采用χ2检验(Fisher精确概率法);预后影响因素分析及生存分析采用log-rank检验和Kaplan Meier法，多因素分析采用Cox比例风险模型。P ＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 不同治疗方案疗效比较

184例接受治疗的患者中68例(37．0%)获得完全缓解(CR)，72例(39．1%)获得部分缓解(PR)，总缓解率为76．1%。其中160例仅接受化疗的患者达到 CR 59例(36．9%)，PR 65例(40．6%)，SD 20 例(12．5%)，PD 16 例(10．0%)，24例有大病灶的患者化放疗结束后达到CR 9例，PR 7例，SD 4例，PD 4例，详见表2。62例接受R-CHOP方案化疗的患者中30例(48．4%)达到CR，而122例未加用美罗华的CHOP方案化疗组中仅38 例患者达到 CR(31．1%，P ＜0．05)。

表2 不同治疗方案疗效比较

2．2 影响疗效的相关因素分析

单因素分析显示患者合并症、结外侵犯、血清LDH水平、B症状、大病灶、血红蛋白水平、临床分期、细胞来源均对疗效有显著影响，而年龄与疗效无相关性(表3)。

表3 影响患者疗效的单因素分析

2．3 生存分析

随访截止于2015年1月31日。194例DLBCL患者中 92 例(47．4%)生存，78 例(40．2%)死亡，24例(12．4%)失访。Kaplan-Meier生存分析显示，患者3年和5年生存率分别为59．1%和29．6%，平均生存期(44±2)个月(95%可信区间:40～48)，生存曲线见图1。将62例R-CHOP方案化疗组与122例CHOP方案化疗组患者的生存期进行比较，结果显示R-CHOP方案化疗组的3年及5年生存率分别为72．3%、51．5%，明显高于 CHOP方案化疗组(55．7%，28．3%)，差异有统计学意义(P=0．022，图2)。

2．4 影响患者预后的相关因素分析

患者结外侵犯、大病灶、临床分期与预后密切相关，而年龄、合并症、血清LDH水平、B症状、血红蛋白水平、细胞来源均与预后无相关性(表4)。应用Cox回归模型对影响预后的单因素指标(结外侵犯、大病灶、临床分期)进行多变量分析，结果显示临床分期和大病灶是影响患者长期生存的独立危险因素(表5)。

图1 患者总体生存曲线

图2 R-CHOP与CHOP方案化疗组生存曲线

表4 影响患者预后的单因素分析

因素 总例数(n)中位生存期(月) P值大病灶无167 52．0 0．013有27 32．0血红蛋白(g/L)≥120 117 57．0 0．055＜120 77 42．0临床分期I、Ⅱ期 124 57．0 0．007Ⅲ、Ⅳ期 70 35．0细胞来源GC 57 57．0 0．065 non-GC 137 42．0

表5 194例患者OS预后影响因素的多因素生存分析

2．5 毒副反应

主要不良事件为白细胞减少、贫血、血小板减少、胃肠道反应、肝肾功异常、乏力、发热。R-CHOP方案化疗组的不良反应主要为发热、寒战等美罗华输注相关不良反应，以及骨髓抑制等化疗相关的血液学不良反应，其中美罗华输注相关不良反应轻微，经对症处理后患者均可耐受，而骨髓抑制情况与CHOP方案化疗组类似，不同化疗方案患者的毒副反应发生率详见表6。

表6 不同化疗方案的患者的不良反应

(续表6)

3 讨论

DLBCL的发病机制极其复杂，涉及到染色体易位、异常体细胞高频率突变、基因扩增、突变及缺失等各方面，其疗效及预后与许多因素相关［3-4］。

我们对194例DLBCL患者的回顾性分析显示男性构成比明显高于女性，占62．4%，以中青年发病相对较高。在单因素分析中，患者合并症、结外侵犯、血清LDH水平、B症状、大病灶、血红蛋白水平、临床分期、细胞来源均与疗效密切相关，而年龄对疗效的影响无统计学意义，并且年龄与预后无相关性(P ＞0．05)。IPI评分作为淋巴瘤预后指标广泛用于临床，对判断其预后并指导治疗具有重要意义，而我们的研究发现属于IPI评分项目之一的年龄与疗效及预后均无关，这可能与现有医学的进步使得老年患者能够耐受接近标准剂量强度的化疗有关。但是，也有研究发现年龄是长期预后的一个决定因素，由于老年患者对强烈解救化疗耐受力的降低，阿霉素引起的心脏疾病对老年患者的影响，以及其他医疗事件死亡率的增高，年龄对患者长期生存预后影响巨大［5］。因此，年龄对患者长期预后的影响尚需后继长时间的追踪随访。

与其他地区报告的患者相比，中国DLBCL患者有不同的结外器官分布和更多的结外组织受侵，细胞多来源于生发中心，IPI评分、LDH水平及细胞来源均是有意义的预后影响因素［6］。本研究发现患者结外侵犯、大病灶、临床分期与预后密切相关，而年龄、合并症、血清LDH水平、B症状、血红蛋白水平、细胞来源均与预后无相关性。在多因素回归分析中，只有临床分期和大病灶是影响DLBCL患者OS的独立因素。我们的临床资料显示有36．1%(70/194)的患者在初诊时就为中晚期，临床分期作为反映肿瘤特征的指标，提示患者一般情况较差、对化疗的耐受性降低，应对患者进行个体化治疗，在治疗过程中个体化调整治疗方案并酌情加强支持治疗以进一步提高患者长期生存率。另一个重要的预后因素是大病灶，此类患者往往肿瘤负荷较大，化疗药物较难进入肿瘤内部，而且由于DLBCL对化疗药物敏感，发生肿瘤溶解综合征的比例也较高。有研究显示肿瘤大小与预后密切相关，在以CHOP方案治疗的年轻DLBCL患者中，肿瘤直径＜5cm患者的总存活率显著高于肿瘤直径＞10cm的患者，即使合并使用美罗华也不能消除肿瘤大病灶的不利影响［7］。

目前多项研究显示DLBCL在治疗后获得CR，并维持CR是达到治愈的前提，患者治疗后的CR与其总生存密切相关。本研究发现美罗华可明显提高CR率，美罗华联合CHOP方案能够增强CHOP方案治疗DLBCL的疗效，而毒性反应与单独CHOP方案化疗类似，通过长期随访对比分析R-CHOP方案与CHOP方案两化疗组患者的生存曲线，前者的3年及5年生存率均明显高于后者。对于有两个以上不良预后因素的DLBCL患者而言，一线使用美罗华联合化疗以及自体干细胞移植的完全缓解率可高达67%，近期和远期的副反应也很低［8］。由于美罗华在DLBCL治疗中的确切疗效，一个新的可以代替传统 IPI的参数，即NCCN-IPI(national comprehensive cancer network-international prognostic Index)于近年被提出，该参数是在美罗华应用时代，从NCCN数据库收集原始的临床资料，以提高患者危险度分层为目的建立的一个增强IPI，它能进一步细化和分类年龄和LDH水平，提高对治疗前DLBCL低危、高危组的辨别能力，从而更加精确地判断其预后，它对指导治疗及判断预后价值的作用可能更大［9］。

综上所述，DLCBC属于一种高度异质性的淋巴肿瘤，患者的临床表现、肿瘤生物学特征、治疗效果和预后均存在差异，随着对其研究的不断深入和新型药物如Ibrutinib、来那度胺等对其治疗模式的改变，新的疗效及预后指标尚待评估，而原有指标的价值需要不断改进和完善，从而根据其个体特性选用合适的治疗方案，使其获得最佳的疗效及长期生存获益。

［1］ Carbone PP，Kaplan HS，Musshoff K，et al．Report of the Committee on Hodgkin’s Disease Staging Classification［J］．Cancer Res，1971，31(11):1860-1861．

［2］ Cheson BD，Pfistner B，Juweid ME，et al．Revised response criteria for malignant lymphoma［J］．J Clin Oncol，2007，25(5):579-586．

［3］ Grulich AE，Wan X，Law MG，et al．B-cell stimulation and prolonged immune deficiency are risk factors for non-Hodgkin’s lymphoma in people with AIDS［J］．AIDS，2000，14(2):133-140．

［4］ Holly EA，Gautam M，Bracci PM．Comparison of interviewed and non-interviewed non-Hodgkin's lymphoma(NHL)patients in the San Francisco Bay Area［J］．Ann Epidemiol，2002，12(6):419-425．

［5］ Moller MB，Pedersen NT，Christensen BE．Conditional survival of patients with diffuse large B-cell lymphoma［J］．Cancer，2006，106(10):2165-2170．

［6］ Ke X，Wang J，Gao Z，et al．Clinical characteristics and prognostic analysis of Chinese patients with diffuse large B-cell lymphoma［J］．Blood Cells Mol Dis，2010，44(1):55-61．

［7］ Pfreundschuh M，Ho AD，Cavallin-Stahl E，et al．Prognostic significance of maximum tumour(bulk)diameter in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab:an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group(MInT)study［J］．Lancet Oncol，2008，9(5):435-444．

［8］ Dilhuydy MS，Lamy T，Foussard C，et al．Front-line high-dose chemotherapy with rituximab showed excellent long-term survival in adults with aggressive large B-cell lymphoma:final results of a Phase II GOELAMS Study［J］．Biol Blood Marrow Transplant，2010，16(5):672-677．

［9］ Zhou Z，Sehn LH，Rademaker AW，et al．An enhanced International Prognostic Index(NCCN-IPI)for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era［J］．Blood，2014，123(6):837-842．