临床药师参与肿瘤患者化疗后4级骨髓抑制诊疗的药学实践

郑寒蕊，周继陶，龚巧燕，徐 珽△

(1．四川大学华西医院临床药学部，成都610041;2．四川大学华西医院肿瘤中心，成都610041)

骨髓抑制是肿瘤化疗常见的毒性反应，几乎所有的化疗药均可导致不同程度的骨髓抑制。根据美国癌症研究所不良事件通用毒性标准(NCI-CTCAE 4．0)，骨髓抑制按程度可分为1～4级:1级:白细胞(3．0～3．9)×109/L，血红蛋白 100g/L～ 正常值下限，血小板(75～99)×109/L;2级:白细胞(2．0～2．9)×109/L，血红蛋白 80～100g/L，血小板(50～74)×109/L;3级:白细胞(1．0～1．9)×109/L，血红蛋白＜80 g/L，血小板(25～49)×109/L;4级:白细胞＜1．0×109/L，危及生命的贫血，血小板＜25×109/L;此外，若出现贫血导致死亡，为5级贫血，而白细胞和血小板减少没有5级。一旦发生3级以上的骨髓抑制，可导致肿瘤患者合并感染、出血，严重时危及生命，同时延缓化疗的进程，从而影响患者预后。骨髓抑制的处理中往往需要应用到较多药物，而肿瘤患者常合并体能状态下降、免疫功能低下、器官功能不全等，需要周密设计个体化的药物治疗方案，充分考虑药物之间的相互作用，同时尽量规避药物导致的不良反应等，因此，重度骨髓抑制的临床处置迫切需要临床药师的积极参与。

临床药师从20世纪60年代开始出现，随后在国外尤其在美国才蓬勃开展起来，但是在中国，这一专业尚在起步阶段，临床药师提供药学服务的实践过程还有待优化。在肿瘤科临床工作中，临床药师需要探索应该如何利用专业知识协助制定药物治疗方案以帮助医生处理重度骨髓抑制，现就1例临床药师积极参与肿瘤患者化疗后发生Ⅳ级骨髓抑制的诊疗实践总结如下:

1 临床资料

患者，女，53岁，身高 158cm，体重 60kg，体表面积1．580m2。因反酸、嗳气3个月，加重伴空腹时腹痛1月，于2013年11月在四川大学华西医院门诊行胃镜示:胃体溃疡，性质?胃底多发小息肉;慢性浅表性胃窦炎伴糜烂。病理活检示:腺癌。术前检查明确“乙肝小三阳”。2013年12月19日在四川大学华西医院胃肠外科全麻下行“根治性全胃切除+D2淋巴结清扫术”。术中情况:腹腔内无腹水，腹腔及盆底未及异常，肝脏胆囊胰腺脾脏及大小肠均未见异常。胃体小弯侧扪及5cm×5cm×4cm大小肿块，侵出浆膜，累及小网膜致纠结挛缩。胃周见散发淋巴结，以3、7、9组为著，平均直径约0．4cm。清扫胃周淋巴结，行全胃切除。术中将食道及十二指肠切缘送冰冻活检均未见肿瘤累及。剖视切除标本见:胃体中份小弯侧骑跨式陈旧性溃疡，约4cm×4cm×0．8cm大小，全层侵出浆膜，溃疡硬韧，与胃镜一致。手术顺利，术后病检结果:胃低-中分化腺癌，侵及浆膜下结缔组织，可见神经侵犯。送检之淋巴结7/30枚查见癌转移。免疫组化染色:Her-2(+)。2014年2月入住四川大学华西医院肿瘤中心，复查胸腹部CT未见明显的肿瘤复发转移征象。经全科医师和药师讨论，并经患者及家属知情同意，从2014年2月20日开始SOX方案化疗，具体为奥沙利铂 200mg，ivgtt，d1，替奥吉胶囊 50mg，bid，po，d1～14，每3周重复。第1～4周期化疗中出现白细胞及血小板1～2级减少，对症处理后恢复;第5周期患者出现3级白细胞减少，予奥沙利铂减量至180mg。2014年9月完成第8周期化疗，全程化疗顺利结束。在随访过程中，2014年10月复查血常规:血红蛋白:117g/L，血小板23×109/L，白细胞计数2．71×109/L。患者至血液科门诊就诊，使用口服药物(具体不详)治疗无明显好转，而且出现牙龈出血和皮肤瘀斑，血小板计数进行性下降。2014年12月31日入住肿瘤科治疗。查体:贫血貌，ECOG PS 0分，四肢皮肤散在瘀斑。辅助检查:血红蛋白:71g/L，血小板 7 ×109/L，白细胞计数 2．57 ×109/L。骨髓涂片:骨髓增生活跃，粒系占51%，红系占19．5%，全片查见巨核细胞约5个，散在血小板可见。骨髓活检病理报告:(骨髓)造血与脂肪组织之比约为1:5，粒红比约为6:1，以分叶核粒细胞为主(MPO+)，巨核细胞偶见，三系细胞形态未见明显异常。网状纤维不增加。骨髓造血细胞增生明显低下，尤以红系和巨核系为甚，未见肿瘤浸润。患者入院诊断:1、胃体低中分化腺癌(T3N3aM0 IIIB期)术后化疗后;2、化疗后骨髓抑制(4级血小板减少症);3、化疗后骨髓抑制(3级贫血);4、化疗后骨髓抑制(2级白细胞减少症)。

2 患者药物治疗方案

2．1 血小板减少的纠正

化疗所致血小板减少症是指抗肿瘤化疗药物对骨髓产生抑制作用，尤其是对巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数低于100×109/L。化疗所致血小板减少症发生的关键因素是化疗药抑制巨核祖细胞的增殖，导致体内血小板的减少［1］。

2．1．1 输注血小板 研究表明，对于成人多数实体瘤患者，当血小板≤10×109/L时，需预防输注血小板［2］。该患者入院时检查血小板计数为7×109/L，而且患者有皮肤和牙龈出血，应及时输注血小板。药师建议使用机器单采辐射血小板，是由单一供者提供，不易导致患者的过敏反应，并经γ-射线辐照的血小板可以灭活具有免疫活性的淋巴细胞，减少输血相关性移植物抗宿主病的发生。临床药师同时提醒护士，血小板取回后应尽快输注。但是，外源性血小板的寿命通常仅能维持72小时左右，而且反复输入后患者体内会产生抗体。因此，应积极联合药物治疗。

2．1．2 重组人血小板生成素(rhTPO)rhTPO是一种造血生长因子，作用于骨髓造血干细胞，刺激巨核细胞的生长和分化，可减轻肿瘤患者化疗后血小板下降的程度和缩短血小板减少的持续时间［3］。rhTPO的标准用法是皮下注射，剂量为300 U/d·kg-1，1天1次，我们根据该患者当时的体重52kg计算，使用了15 000U。

2．1．3 重组人白介素 －11(rhIL-11)rhIL-11是一种促血小板生长因子，可促进骨髓内造血细胞的增殖，诱导巨核细胞的分化和成熟，缩短其分化、成熟的时间，增加血小板的计数，促进血小板生成，从而增加外周血小板计数［4］，减少化疗导致血小板减少症的持续时间，可用于实体瘤化疗后3～4级血小板减少症的治疗。患者血小板7×109/L，需尽快治疗，以防患者出现颅内或内脏出血等危及生命的情况。临床药师建议同时使用rhIL-11升血小板。rhIL-11剂量的计算:推荐剂量为25～50μg/kg，皮下注射，1天1次。根据体重我们使用了3mg，每日1次。

2．2 贫血的纠正

贫血指全身循环血液中红细胞总量减少至正常值以下。肿瘤患者由于长期营养不良、免疫功能紊乱、机体利用铁的能力下降等疾病原因，常常会合并贫血。同时，化疗也可能导致肿瘤患者出现贫血［5］。肿瘤患者一旦发生贫血，肿瘤组织缺氧，会导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药，使化疗的疗效降低［6］。

2．2．1 铁剂 患者3级贫血(Hb71g/L)，需予铁剂纠正贫血。补充铁剂最方便的方法为口服铁剂。多糖铁复合物是有机铁复合物，具有含铁量高、水溶性高、吸收率高、对胃肠道刺激较少的特点。因此，临床药师建议选择多糖铁复合物胶囊。根据药品说明书，多糖铁复合物胶囊的用法为每日1次，每次300mg，口服，用大量温水吞服。

2．2．2 重组人促红素注射液(rhEPO)rhEPO是重组体形式的促红细胞生成素，可促进红系祖细胞的生存和增殖，是治疗肿瘤相关贫血的主要手段。根据美国临床肿瘤协会(ASCO)和美国血液学协会(ASH)制定的EPO在肿瘤患者的使用原则，EPO可用于化疗相关的Hb≤10g/dl的患者［7］。患者中度贫血(Hb71g/L)，临床药师和医师讨论暂不予输注红细胞或全血，而采用EPO纠正贫血。根据EPO的说明书，EPO剂量和给药方法为10 000 IU，皮下注射，1周3次。

2．2．3 再造生血片 可作为贫血患者的辅助治疗。再造生血片的剂量和给药方法:口服，一次5片，一日3次。

2．2．4 叶酸和维生素B12 全胃切除的患者还可能因为叶酸和维生素B12的吸收不足的而导致贫血。叶酸可参与核酸的合成、氨基酸的代谢，与正常红细胞的形成密切相关，维生素B12可提高叶酸在体内的利用率。药师建议医师使用叶酸以及维生素B12作为贫血患者的辅助治疗，根据说明书，叶酸每日3次，每次10mg，维生素 B12每日0．1mg，每日1次。

2．3 白细胞减少的纠正

当外周血白细胞计数持续低于4．0×109/L以下时称为白细胞减少症。由于白细胞中的成分主要是中性粒细胞及淋巴细胞，尤以中性粒细胞为主，故在大多数情况下，白细胞减少主要表现为中性粒细胞减少。当中性粒细胞计数低于(1．5～1．8)×109/L时，称为中性粒细胞减少症。中性粒细胞减少症的典型表现为头晕、乏力、肢体酸软、食欲减退、精神萎靡、发热等。治疗化疗引起的中性粒细胞减少时应该使用升白细胞药物，如集落刺激因子。若发生3级以上粒细胞减少时需立即停止化疗。

重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rh-GM-CSF)作用于造血细胞，可同时诱导粒细胞核巨噬细胞的增殖和分化，提升白细胞计数和血小板计数，临床药师和临床医师商讨后予患者rhGM-CSF治疗。rhGM-CSF的给药方法为皮下注射，剂量建议为3～10μg/kg·d-1。该患者目前体重52kg，因此使用rhGM-CSF的用量为150μg，每日注射1次。

3 药学服务过程

3．1 疗效监护

临床药师跟随临床医师查房，共同商讨药物治疗方案，重点了解病人病情，着重询问有无头晕、心悸、乏力、牙龈出血，有无鼻衄、便血、血尿及阴道出血，观察患者睑结膜、甲床颜色，查体时注意有无气紧、心动过速、心舒期杂音，特别关注患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节律的改变，警惕颅内出血。建立患者药历，详细记载患者用药名称、剂量、给药方式和用药时间等，并做好工作记录。提醒临床医生每2～3天复查患者血常规，记录患者血红蛋白、白细胞计数、血小板计数。因患者血小板计数为7×109/L，建议护士肌肉注射操作后，局部按压5～10分钟。同时询问患者是否自行服用其他口服药或保健品，叮嘱患者避免同时使用可能导致血小板减少的药物。

3．2 不良反应监护

临床药师查房，询问患者和家属既往是否发生过药物不良反应。临床药师记录患者使用的药物，查阅说明书和文献，重点询问药物治疗可能导致的不良反应，如多糖铁复合物可能会导致患者恶心、呕吐及便秘，rhGM-CSF可能引起的发热、寒战、呼吸困难、皮疹等。临床药师每天上下午分别查房，询问患者用药后是否产生不适，及时反馈给临床医师。入院后第二天患者诉服用多糖铁复合物胶囊后胃部不适，建议患者可在饭后半小时后服用，并用大量温开水吞服，以减少多糖铁复合物对胃肠道的刺激。患者听从建议，胃部不适症状明显缓解。

3．3 患者心理监护

针对患者对严重骨髓抑制的恐慌、急躁心理，及时与患者进行了交流沟通，告知患者应正确面对疾病，按时服药，积极治疗，保持良好的情绪状态。临床药师在查房时特意告知患者服用多糖铁复合物胶囊可能会导致大便变黑，缓解了该患者对胃肠道出血的担忧。通过临床药师提供的个体化药学服务咨询，提高了患者服药的依从性，使患者处于积极的心态，安全地度过了骨髓抑制的高危时期。

3．4 出院宣教

患者白细胞计数逐步上升，但尚未恢复正常值，叮嘱患者避免到人群聚集的地方并注意个人卫生，避免感染。由于患者血小板减少，交代患者减少活动，避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳;减少粘膜损伤的机会，进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替。同时嘱患者均衡营养，加强蛋白质和能量的摄入;每周复查血常规，若病情变化，及时就诊。

4 患者病情转归

经上述积极治疗，患者皮下和牙龈出血较治疗前明显好转，无发热、疲乏等，复查血常规(2015-1-18)示:血红蛋白84 g/L，血小板计数24×109/L，白细胞计数6．81×109/L。患者贫血及白细胞减少较前好转，血小板的减少治疗效果不明显。临床药师查阅资料，和临床医师商讨后建议患者使用艾曲泊帕(eltrombopag olamine，Promacta)治疗。艾曲泊帕是人血小板生成素的非肽类小分子受体激动剂，与骨髓巨核细胞上的TPO受体的跨膜区结合，使细胞质的酪氨酸激酶Janus2和酪氨酸激酶2活化，引起信号传导与转录活化因子5、MAPK、PI3K激酶磷酸化，诱导巨核细胞的增殖和分化，从而刺激血小板生成［8］，可增加血小板减少症难治患者的血小板计数［9］。患者因经济原因拒绝使用该药物，临床药师与医师商量后，给予患者门诊继续当前方案治疗(见表1)，密切随访，患者血红蛋白、血小板以及白细胞逐渐上升，无明显不良反应，成功度过危险期。于2015年1月20日出院，门诊密切随访，2015年9月1日复查血常规，血红蛋白:107g/L，血小板计数57×109/L，白细胞计数4．74×109/L。

表1 患者门诊治疗药物

5 讨论

化疗是肿瘤患者的常规治疗方法，骨髓抑制是化疗的常见毒性反应，其中最常见的是白细胞及中性粒细胞减少，其次是血小板的减少，严重时血红蛋白也会受到影响。骨髓抑制不仅会增加患者感染和出血风险，且患者在化疗过程中化疗药物需要减量甚至停药，从而使患者治疗费用增加，影响化疗结果，降低患者生活质量。

该例患者在化疗结束后出现4级血小板减少症、3级贫血和2级白细胞减少症。骨髓抑制的程度和持续时间与年龄、肝肾功能、化疗药物及剂量、放疗等多种因素有关。患者为中年女性，肝肾功能正常，既往无放疗史，肿瘤细胞未累及骨髓，骨髓抑制考虑为化疗药物有关。患者使用的化疗药物为替吉奥和奥沙利铂，两种化疗药联用使骨髓抑制加重，且患者进行了8周期的化疗，随着化疗药物累积剂量的增加，患者自身骨髓储备能力下降，使患者在化疗过程中骨髓抑制逐步加重，导致血小板计数恢复时间延长。患者出院后门诊继续治疗，临床药师密切随访，患者的血小板计数逐步恢复，可能与持续使用rhTPO和rhIL-11刺激造血干细胞的增殖，从而增加患者的骨髓储备能力有关，提示临床药师要注重出院宣教和对危重患者的随访，建立患者积极面对疾病的信心，督促患者门诊继续治疗。

经过我们的积极治疗，患者的血小板计数、白细胞计数和血红蛋白逐步恢复，成功度过危险期。从该例临床药师参与的重度骨髓抑制肿瘤患者的治疗，可以体现出临床药师工作的重要性。临床药师参与患者的治疗过程，对于贫血的治疗，临床药师主动向医师提出使用叶酸和维生素B12片。针对血小板减少，临床药师提醒医师使用机器单采辐照血小板，不易导致患者的过敏反应，并减少输血相关性移植物抗宿主病的发生，同时查阅文献资料，和医师商量后，建议患者自行购买艾曲泊帕治疗血小板减少，但患者因经济原因拒绝。经过治疗，患者的皮下和牙龈出血症状明显缓解，没有发生粒缺性发热、感染及内脏出血等，白细胞计数和血红蛋白恢复，安全度过了骨髓抑制危险期。由此例典型药师参与的临床实践来看，临床药师不仅要全面掌握药学基本知识，还要加强对疾病进行的系统学习，通过药物的使用和不良反应为切入点参与临床治疗，与临床医师、患者进行充分有效的沟通交流，共同探讨药物治疗方案，从而提高临床用药的依从性、安全性和有效性。

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