离心造粒法制备醋氯芬酸微丸

高子彬，陈小龙，张丽男，王晓君，齐献利，谷艳玲

（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018）

离心造粒法制备醋氯芬酸微丸

高子彬，陈小龙，张丽男，王晓君，齐献利，谷艳玲

（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018）

用离心造粒法对醋氯芬酸微丸的制备进行研究。以90～100g淀粉丸芯作为母核，将100g醋氯芬酸与50g微晶纤维素（MCC）、4g滑石粉均匀混合，采用羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为黏合剂，用离心造粒法对醋氯芬酸微丸的制备进行研究，并对制备出的微丸进行质量研究。结果发现：制备的醋氯芬酸微丸收率高，损失较少，微丸的粒度分布在0.70～0.88mm（18～24目），粒径均匀，微丸的含水量、含药量、药物溶出度均符合要求。成功地用离心造粒法制备醋氯芬酸微丸，通过单因素试验确定处方工艺，制备的微丸符合标准要求。

药剂学；醋氯芬酸；离心造粒；微丸；质量研究

醋氯芬酸（aceclofenac）是一种新型的强效口服非甾体抗炎药（NSAIDs），1992年由西班牙Prodesfrma公司首先推向市场［1－3］。醋氯芬酸是双氯芬酸的衍生物，具有消炎、解热、镇痛的作用，而且用于缓解风湿关节炎 （RA）、强直性关节炎和骨关节炎等造成的炎症和疼痛［4－5］。

研究表明，醋氯芬酸属于COX-2受体的中度选择性抑制剂，与其他NSAIDs药物相比，醋氯芬酸具有更好的治疗效果和较少的不良反应，临床上表现为治疗效果强且不良反应较小。醋氯芬酸与普通NSAIDs药物作用机制不同，抗炎特性与临床效果更加明显，它可以促进患者软骨组织中蛋白多糖和透明质酸的合成，并且可以抑制新合成的透明质酸的流失，因此该药对关节软骨不会造成严重的损害，还可以缓解关节软骨的衰竭。对于此药物新剂型的研究具有实际意义。

目前，中国上市的醋氯芬酸制剂主要有片剂、胶囊剂等，还没有醋氯芬酸微丸剂上市。微丸是一种直径小于2.5mm的球状口服制剂［6－8］。将醋氯芬酸制备成微丸流动性好，易于分装，药物在体内吸收均匀，生物利用度高。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

JBZ-300型多功能微丸包衣造粒机，中国辽宁医联新药技术研究所提供；分析天平，梅特勒－托利多仪器上海有限公司提供；85-2数显恒温磁力搅拌器，上海精科公司提供；KF-1卡尔费休水分测定仪，上海精析仪器制造有限公司提供；ZRS-8G智能溶出试验仪，天津市国铭医药设备有限公司提供；UV2100分光光度计，上海天美科学仪器有限公司提供。

醋氯芬酸，微晶纤维素（MCC），羟丙基甲基纤维素（HPMC），聚维酮（PVP）（K30），淀粉丸芯，滑石粉，乙醇，磷酸钠等。

1.2 丸芯的筛选

现在市场上使用较多的丸芯有蔗糖丸芯、淀粉丸芯、微晶纤维素丸芯［9－10］，比较3种丸芯，选择最合适的为实验所用丸芯。实验过程中，在用蔗糖丸芯制备载药微丸的过程中，丸芯不易润湿，药粉黏附较少，损失较多，上药率低。用淀粉丸芯和微晶纤维素丸芯均可成功地制备载药微丸，药物损失少，操作容易。而淀粉丸芯要比微晶纤维素丸芯成本低，最后选择淀粉丸芯作为实验所用丸芯。

1.3 黏合剂的筛选

实验主要比较了HPMC（3mPa·s）与PVP（K30）作为微丸黏合剂的情况，通过实验对2种常用的黏合剂进行筛选［11－13］。实验过程中，用PVP（K30）作为黏合剂时，由于PVP（K30）的黏度较小，药粉不易黏附在微丸上，导致微丸上药率低，产率较低。用HPMC（3mPa·s）作为黏合剂时，较少出现药粉损失的情况，易于操作，因此选择HPMC作为实验所用黏合剂，浓度为5%（质量分数，下同）水溶液。

1.4 助流剂的筛选

醋氯芬酸的流动性较差，又由于其在处方中所占比例较大，从而导致整体药粉的流动性差。在处方中加入滑石粉可以改善物料的流动性，对比滑石粉的加入量，观察物料的流动性，当加入主药用量的4%时，物料的整体流动性较好。混合后物料的休止角测量结果见表1。

1.5 工艺参数的确定

1.5.1 主机频率

主机频率即转盘转速，主机频率的大小决定了微丸的产率及圆整度［14－17］。实验结果见表2。

由表2结果可知，当主机频率较小时，会导致锅内微丸的运动状态不理想，微丸不能很好地形成扇面，导致黏合剂喷洒不均匀，成丸不均匀；而频率较大时，转盘速度过快，微丸易被甩出锅外，造成损失，最终确定主机频率为11～13Hz。

1.5.2 喷浆速度

黏合剂的喷浆速度直接影响着微丸的成丸率，对黏合剂的喷浆速度进行考察，结果见表3。

表1 助流剂的筛选Tab.1 Screening of flow aid

表2 主机频率对微丸的影响Tab.2 Effect of host frequency on pellets

表3 喷浆速度对微丸的影响Tab.3 Effect of spraying speed on pellets

由表3结果可知，当喷浆速度较小时，黏度较小，药粉不易黏附，致使药物损失；而黏度过大时，会导致微丸之间的粘连较严重，最终确定喷浆流速为4～6 r/min。

1.6 醋氯芬酸微丸的制备

将100g醋氯芬酸、50g微晶纤维素、4g滑石粉通过等量递加的方式均匀混合，备用。配制500mL质量分数为5%的HPMC溶液作为黏合剂备用。称取90～100g淀粉丸芯，加入到离心造粒机中，开始喷洒黏合剂，控制喷浆流速为4～6r/min，调节雾化压力使其保持在0.5MPa，主机频率控制在11～13Hz。根据锅内微丸的状态调节参数，待药粉供完后，将喷浆流速调小，抛光2～3min，于50℃干燥3h，过筛，称重。

2 实验结果与讨论

2.1 微丸产率

根据确定的处方工艺，制备3批醋氯芬酸微丸，干燥后过筛，粒径平均为0.70～0.88mm（18～24目），处方重现性好，产率较高，工艺可行。结果见表4。

制成后的微丸粒度分布图见图1。

表4 微丸产率Tab.4 Pellets yield

图1 粒度分布图Fig.1 Particle size distribution

2.2 含量测定

以乙醇为溶剂，分别对醋氯芬酸、辅料进行全波长扫描，确定检测波长为277nm。称取一定量微丸，研细，精密称取适量醋氯芬酸（相当于15mg）置于100mL容量瓶中，加乙醇适量超声溶解，随后加乙醇至刻度，摇匀，过滤，弃去初滤液。精密量取续滤液5mL，置于50mL容量瓶中，加入乙醇定容，摇匀。按照分光光度法［18］，在277nm波长处测定吸光度。另外，精密称取醋氯芬酸对照品适量，加入乙醇适量溶解，最终配制成1mL中约含有15μg的溶液，同法测定计算，即得微丸含药量。醋氯芬酸微丸规格为0.1g，0.296g微丸中含有约0.1g醋氯芬酸。不同批次之间的微丸含药量较为相似，结果见表5。

表5 含量结果Tab.5 Content results

2.3 溶出度测定

以pH值为7.2的磷酸盐缓冲液－乙醇（体积比为1∶1）为溶剂，分别对醋氯芬酸、辅料进行全波长扫描，确定检测波长为276nm。

2.3.1 标准曲线

精密称取对照品醋氯芬酸20.0mg，溶于100mL缓冲盐溶液（pH值为7.2的磷酸盐缓冲液－乙醇（体积比为1∶1））中，过滤。取续滤液，分别取1，1.5，2，1.5，2，5mL稀释于50，50，50，25，25，50mL的pH值为7.2的磷酸盐缓冲液－乙醇（体积比为1∶1）中，并且以此缓冲盐溶液作空白对照，在276nm处测量吸光度。以吸光度A对质量浓度ρ作线性回归，得到醋氯芬酸标准曲线，范围内线性良好，结果见图2。

2.3.2 稳定性试验

精密称取醋氯芬酸15.2mg，溶于50mL缓冲盐溶液（pH值为7.2的磷酸盐缓冲液－乙醇（二者体积比为1∶1））中，过滤。取续滤液5mL并稀释100倍，得到质量浓度为15.2μg/mL的溶液，放置0，1，2，3，4，5，6，7，8，9h，分别在276nm处测其紫外吸光度，结果见表6。由实验结果可知，醋氯芬酸稳定性良好。

图2 标准曲线Fig.2 Standard curve

表6 稳定性试验Tab.6 Stability test

2.3.3 精密度试验

精密称取对照品醋氯芬酸24.1，30.4，36.4mg，分别溶于50mL缓冲盐溶液（pH值为7.2的磷酸盐缓冲液－乙醇（体积比为1∶1））中。过滤，取续滤液，分别取1mL稀释于50mL的缓冲盐溶液中，得到9.64，12.16，14.56μg/mL的溶液，在276nm处分别测定其紫外吸光度。日间、日内反复测定，考察精密度，结果见表7和表8。由表7和表8结果可知，醋氯芬酸的日内、日间精密度良好。

表7 精密度试验（日内，n＝5）Tab.7 Precision test（in a few days，n＝5）

表8 精密度试验（日间，n＝5）Tab.8 Precision test（during the day，n＝5）

2.3.4 回收率试验

精密称取对照品醋氯芬酸24.1，30.4，36.4mg，分别溶于50mL缓冲盐溶液（pH值为7.2的磷酸盐缓冲液－乙醇（体积比为1∶1））中。过滤，取续滤液，分别取1mL稀释于50mL的缓冲盐溶液中，得到9.64，12.16，14.56μg/mL的溶液。按照紫外分光光度法，在276nm处分别测定其紫外吸光度，结果见表9。结果表明，醋氯芬酸的回收率符合要求。

2.3.5 溶出度［18］测定

取灌装好醋氯芬酸微丸的胶囊6粒，按照溶出度测定法［19］，以1 000mL pH值为（6.8±0.05）的磷酸缓冲盐为溶剂，转速为75r/min，依法操作。30min时，取溶液10mL，过滤，精密量取续滤液3mL，置于25 mL容量瓶中，加混合溶液（pH值为7.2的磷酸盐缓冲液－乙醇（体积比为1∶1））稀释至刻度摇匀，按照分光光度法，在276nm处测定其吸光度。另外，精密量取醋氯芬酸对照品30mg，溶于50mL混合缓冲盐溶液（pH值为7.2的磷酸盐缓冲液－乙醇（体积比为1∶1））中，过滤。取续滤液1mL，稀释50倍得到质量浓度为12μg/mL的溶液。溶出度测定结果见表10。

3批醋氯芬酸微丸30min的溶出度均超过标示量的75%，符合标准要求。

2.4 水分测定

用KF-1卡尔费休水分测定仪进行制剂的水分测定［20］，3个批次的平均含水量分别为（1.12± 0.23），（1.35±0.31），（1.23±0.17）。由实验结果可知，醋氯芬酸微丸的含水量较低，符合要求。

2.5 微丸流动性测定

休止角是判断粉体或颗粒体流动性好坏的重要指标。取一定量的微丸，采用注入法测量休止角，结果见表11。由表11可知，微丸的流动性较好。

表9 回收率试验Tab.9 Recovery test

表10 溶出度结果Tab.10 Dissolution results

表11 休止角测定结果Tab.11 Angle of repose measurement results

3 结 语

采用离心造粒法制备醋氯芬酸微丸，对丸芯、黏合剂、助流剂、工艺参数等进行筛选，确定了较优处方工艺。平行制备3批醋氯芬酸微丸，处方重现性好，得到的微丸圆整均匀，含量、溶出度等指标均符合要求。与片剂和胶囊剂相比，微丸剂有着更好的研究价值。本实验丰富了醋氯芬酸现有剂型，并且为醋氯芬酸缓控释微丸制剂的研究奠定了基础。

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Studies on preparation of aceclofenac pellets by centrifugal granulator

GAO Zibin，CHEN Xiaolong，ZHANG Linan，WANG Xiaojun，QI Xianli，GU Yanling
（School of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang，Hebei 050018，China）

To prepare aceclofenac pellets by centrifugal granulation.Using 90～100g of starch pellets as the core pellets，100g of aceclofenac mixed with 50g of microcrystalline cellulose（MCC）and 4g talc，methyl cellulose（HPMC）as binder，the aceclofenac pellets were prepared by centrifugal granulation.And evaluate the quality of the pellets.The aceclofenac pellets had high yield and less losses，the pellets had a partical size of 0.70～0.88mm（18～24mesh）and had uniform particle size.the moisture，drug content and dissolution meet the requirement.Aceclofenac pellets were prepared by the process of centrifugal granulation.The preparation prescription and process parameters were optimized by single factor method.and the pellets meet the standard requirements.

pharmacy；aceclofenac；centrifugal granulation；pellets；qualityresearch

R943

A

1008-1542（2015）01-0030-06

10.7535/hbkd.2015yx01008

2014-06-24；

2014-07-31；责任编辑：张士莹

河北省杰出青年科学基金（H2014208004）；河北省教育厅科学计划项目（QN2014093）

高子彬（1974—），男，河北邢台人，教授，博士，主要从事药物制剂方面的研究。

E-mail：zbgao74＠163.com

高子彬，陈小龙，张丽男，等.离心造粒法制备醋氯芬酸微丸［J］.河北科技大学学报，2015，36（1）：30-35.

GAO Zibin，CHEN Xiaolong，ZHANG Linan，et al.Studies on preparation of aceclofenac pellets by centrifugal granulator［J］.Journal of Hebei University of Science and Technology，2015，36（1）：30-35.