辽宁地区代谢病患病率的普查和癌症患者中的氨基酸代谢紊乱的研究

许晓雪，曹云峰，朱志 图，房中 则，孙 晓宇，孙 宏治 （大连化学物理研究所药用资源开发研究组，辽宁 大连6000；辽宁医学院附属第一医院转化医学中心，辽宁锦州 000；天津医科大学公共卫生学院毒理教研室，天津 00070）

·基础与转化医学·

辽宁地区代谢病患病率的普查和癌症患者中的氨基酸代谢紊乱的研究

许晓雪1，曹云峰2，朱志 图2，房中 则3，孙 晓宇2，孙 宏治2（1大连化学物理研究所药用资源开发研究组，辽宁 大连116000；2辽宁医学院附属第一医院转化医学中心，辽宁锦州 121000；3天津医科大学公共卫生学院毒理教研室，天津 300070）

目的：通过采用串联质谱技术对3 363例辽宁地区成人患者进行代谢病检测，分析其代谢病的发病率和癌症患者中氨基酸代谢紊乱情况．方法：利用串联质谱技术，对辽宁地区的3 363例患者进行氨基酸、酰基肉碱及其相对应比值的检测，对代谢病患病率、各种疾病发生代谢病的概率和癌症患者中代谢病指标和预后进行分析．结果：采用串联质谱分析法测定3 363例成人患者的氨基酸和肉碱水平，确诊遗传代谢病病例 1 033，其中男性 612例、女性 421例．阳性率是30．7%．其概率远远高于新生儿的发病率．肿瘤科室、消化科室和神经科室的患者阳性发病率较高，均高于30%．另外针对486例肿瘤患者中的 299例乳腺癌患者进行分析，发现乳腺癌与谷氨酸代谢密切相关，谷氨酸代谢指标异常且降低．274例肺癌患者中组氨酸代谢较异常且降低．串联质谱方法对成人的代谢病检测对于患者早期筛查和诊断以及预后有重要的应用意义．结论：谷氨酸可作为乳腺癌患者早期诊断的一个特异性指标，同样肺癌中组氨酸的表现为低于正常下限，这个指标可以应用于肺癌的早期诊断中．这两个指标对于个体化治疗和预后也有很重要的应用价值．

串联质谱技术；癌症；代谢病；发病率

0 引言

目前代谢疾病已经严重危害到人类的健康．在过去一个世纪，发达国家和发展中国家的慢性代谢性疾病的发病率急剧增加，特别是肥胖和2型糖尿病［1］．常见代谢性疾病的出现都会减少当代人们的寿命．人群中代谢疾病的患病率逐渐增加，因此对代谢疾病进行检测也引起越来越多的关注．我们开发使用串联质谱法（LS-MS／MS）［2］作为遗传代谢疾病的早期检测和确诊平台．最近几年串联质谱技术成为迅速发展起来的定量分析技术，具有高灵敏度、高通量、高特异性、高精准度、高选择性、自动化程度高的特点．液相色谱-质谱联用技术结合了色谱、质谱两者的优点，将色谱的高分离心性能和质谱的高鉴别特点相结合，组成了较完美的现代分析技术［3］．是微量物质检测的首选方法．串联质谱已成为一种成熟的技术，在许多领域特别是在药学领域发挥了巨大作用［4］．串联质谱法作为一种诊断工具具有一些关键的优势［5］．串联质谱技术已经成为新生儿疾病筛查最重大的发展之一．一次实验能同时检测包括氨基酸、脂肪酸及有机酸等多种疾病［6］．每年新生儿患代谢病的比率逐渐升高，串联质谱技术的发展有助于这类疾病在发病前的干预治疗．但是对于成人的代谢病串联质谱技术的检测比较少，本文通过分析代谢紊乱与疾病之间的关系可以将其应用于成人的早期诊断和预后治疗．研究表明，新生儿的低赖氨酸饮食治疗、补充肉碱等紧急的治疗可能在分解代谢过程中明显降低早期诊断患者的发病率和死亡率［7－8］．而对于这种预后治疗同样适用于成人．本文分析的结果对于成人的预后治疗有一定的应用价值．

代谢紊乱与常见癌症发生增长的风险有着密切的关系［9］．与癌症相关的代谢紊乱的机理也是相当复杂，并且尚不十分清楚．临床上以骨骼肌和脂肪大量消耗为主要特征，大约 50%的晚期癌症患者和约80%的末期患者发生代谢紊乱［10］，但是癌症代谢紊乱的病因迄今还不清楚．大约三分之一的癌症患者死于癌症代谢紊乱而不是肿瘤本身．虽然临床表现明显，但是对其机制的研究很少，成为癌症患者临床治疗中亟待解决的问题［11］．

目前女性乳腺癌患者的数量正在增加．据报道，每年有超过110万的世界各地女性被诊断患乳腺癌，并且其中 41万人死于乳腺癌［12］．据统计 2008年全球有161百万人诊断为肺癌，约占全球所有新癌症的12．7%．肺癌是男性和女性中最常见的癌症［13］，本文分别分析了乳腺癌、肺癌与代谢病的关系，因此本文研究癌症患者中的氨基酸代谢紊乱对于癌症早期诊断和预后治疗也有重大的意义．

1 研究方法和数据集

1．1 辽宁地区患者数据与代谢病的科室分布情况

本研究是基于3 363例辽宁地区的成人患者进行代谢病检测普查．3 363例患者均为入院患者，分别患不同的疾病．对3 363例患者运用串联质谱技术进行检测，共检测93个指标，其中包括23种氨基酸、26个酰基肉碱及44个其相对应的比值．3 363例样本包括3 307例疾病患者和 57例正常人．3 307例患者分布在不同的科室，首先我们从住院科室分析了患代谢病的阳性率（表 1）．从表中可以看出辽宁地区的总样本为3 363例，阳性数目为1 033例．阳性率为30．7%．分布在肿瘤科室的患者阳性率达到30．2%，还有神经内科和消化科室患者的阳性率也都高于 30%．说明癌症患者患代谢病的比率非常大．

表1 科室代谢病分布情况

1．2 代谢病种类和分布 基于3 363例临床样本的检测结果，我们得到了阳性样本中的不同代谢病所占的比例（表2）．其中代谢病分为三类:氨基酸代谢障碍、有机酸代谢障碍、脂肪酸代谢障碍．氨基酸代谢障碍包括18种代谢病:瓜氨酸血症、枫糖尿病、甘氨酸血症、瓜氨酸血症Ⅱ型、酪氨酸血症、同型半胱氨酸血症、精氨酸血症、高苯丙氨酸血症等．有机酸代谢障碍包括12种代谢病:戊二酸血症Ⅰ型、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种羧化酶缺乏症、丙二酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶 A羧化酶缺乏症等．脂肪酸代谢障碍包括15种代谢病:肉碱转运障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、肉碱酰基移位酶缺陷、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶 A脱氢酶缺乏症、短酰基辅酶 A脱氢酶缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、长链羟酰基辅酶 A脱氢酶缺乏症等．从表2中可以看出高瓜氨酸血症阳性率是38%，低游离肉碱血症的阳性率是 13．7%；高羟丁酰基肉碱血症的阳性率是9．9%．说明在这些代谢疾病中高瓜氨酸血症最为常见．

表2 不同代谢病的分布比例

1．3 各种疾病患者出现代谢病的分布情况 疾病与代谢病之间的关系越来越受到人们的重视，疾病可能引起内分泌代谢的紊乱，代谢紊乱也可导致疾病的产生．代谢紊乱可能使多器官受累:会出现肝脾肿大、脂肪肝、肝硬化等一些肝脏疾病；肾功能受损、神行代谢酸中毒；心律失常、心衰、心功能不全；肌张力低下、骨质疏松、代谢性骨病、骨骼肌损害；癫痫、脑水肿、昏迷等代谢性脑病；低血糖、贫血、各种臆病；腹胀腹泻、不明原因的肥胖等消化系统疾病；皮疹、顽固性皮肤病、发质异常等疾病．因此基于各种疾病患代谢病的分布情况（表3），我们发现乳腺癌中高丙酰肉碱血症最为常见，肺癌中低游离肉碱血症比较常见；脑血管病、乳房肿物等疾病中高瓜氨酸血症比较常见．

表3 各种疾病出现代谢病的分布情况

1．4 乳腺癌患者的特异性代谢指标 本研究对 299例乳腺癌患者进行串联质谱检测得到了93个氨基酸、酰基肉碱及其相对应的比值，同时也检测了57例正常人的93个氨基酸、酰基肉碱及其相对应的比值．基于乳腺癌患者的93个指标值和 57例正常人的 93个指标值做差异分析并进行相关性分析．首先我们统计了93个指标在299例乳腺癌患者和正常人中分别出现异常的人数，我们想要找到在乳腺癌患者中出现异常人数较多且在正常人中出现异常人数较少的指标，我们认为这样的指标是乳腺癌的特异性指标．然后我们对 299例乳腺癌患者与 57例正常人的93个指标值进行统计分析，每一个指标都会分别得到乳腺癌患者和正常人中出现异常人数的比率，将得到的乳腺癌患者和正常人的两组比率值运用SPSS软件做Mann-Whitney U检验，统计学分析显示93个指标值在乳腺癌组与正常组有统计学差异，P＝0．011＜0．05．为了找出差异的指标，本文对这 93个指标值分别进行了统计，统计结果显示丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、组氨酸（His）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）、丙酰基肉碱（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙酰基肉碱／乙酰基肉碱（C3／C2）、丁酰基肉碱／辛酰基肉碱（C4／C8）与乳腺癌有密切的关系．299例患者中大部分患者的11种检测指标都会出现异常，而正常人的这些检测指标没有出现异常．其中谷氨酸、组氨酸、丙酰基肉碱、甘氨酸／丙氨酸这些指标异常的人数分别是105、73、53、41．异常患者与乳腺癌患者的比例分别为0．35、0．24、0．18、0．14．结果显示这些指标与乳腺癌的关系较为密切．我们又分别考虑这 4个异常指标在乳腺癌患者中的指标升高与降低情况．发现在 105例乳腺癌异常患者中有 100位患者谷氨酸指标低于正常下限，说明乳腺癌患者中谷氨酸的指标呈降低趋势．在 73例乳腺癌异常患者中有 66位患者组氨酸指标低于正常下限，说明乳腺癌患者中组氨酸的指标呈降低趋势．在53例乳腺癌异常患者中有51位患者丙酰基肉碱指标高于正常上限，说明乳腺癌患者中丙酰基肉碱的指标呈升高趋势．在41例乳腺癌异常患者中有 38位患者甘氨酸／丙氨酸指标低于正常下限，说明乳腺癌患者中甘氨酸／丙氨酸的指标呈降低趋势．其中谷氨酸与乳腺癌有着非常密切的关系．我们将与乳腺癌相关的主要特异性指标提取出来见表4．

表4 乳腺癌相关的代谢病特异性指标

对于正常人中异常人数我们取了总人数的十分之一也就是5作为阈值，我们认为小于阈值5为误差范围内．同时我们取乳腺癌患者异常人数大于100的，我们认为这些指标是乳腺癌患者的特异指标．我们将乳腺癌患者中出现异常人数较多且在正常人中出现较少人数的指标作为乳腺癌特异性的指标．鸟氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）在 253例乳腺癌患者中表现异常，占总乳腺癌人数的0．85，正常人中异常的人数是4，占总正常人数的0．07．我们认为这个指标与乳腺癌有着密切的关系，同时我们发现253个异常的乳腺癌患者中有232人该指标低于正常下限，预测乳腺癌患者中指标鸟氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）呈降低趋势．同时我们也发现乙酰基肉碱（C2）、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）、肉豆蔻烯酰基肉碱／棕榈酰基肉碱（C14∶1／C16）这些指标在乳腺癌患者中异常的人数都大于100，这些指标也与乳腺癌相关．同时发现在乳腺癌患者中乙酰基肉碱（C2）指标升高、肉豆蔻烯酰基肉碱／棕榈酰基肉碱（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．与乳腺癌相关的特异性指标的升高与降低情况见表5．

表5 乳腺癌特异性指标情况

1．5 肺癌患者的特异性代谢指标 本研究通过对274例肺癌患者进行串联质谱检测得到了 93个氨基酸、酰基肉碱及其相对应的比值，同时也检测了57例正常人的93个氨基酸、酰基肉碱及其相对应的比值．基于肺癌患者和57例正常人的93个指标值做差异和相关性分析．首先我们统计了93个指标在 274例肺癌患者和正常人中分别出现异常的人数，期待能够找到在肺癌患者中出现异常人数较多且在正常人中出现异常人数较少的指标，我们认为这样的指标是肺癌的特异性指标．我们对274例肺癌患者与57例正常人中93个指标值进行分析，其中的异常指标出现在正常人和肺癌组人数比率的两组值运用SPSS软件也做了Mann-Whitney U检验，统计学分析显示93个指标值在肺癌组与正常组有统计学差异．P＝0．007＜0．05．因此进一步对照分析并获得了肺癌的相关指标，发现结果显示丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、组氨酸（His）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）、丙酰基肉碱（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙酰基肉碱／乙酰基肉碱（C3／C2）、丁酰基肉碱／辛酰基肉碱（C4／C8）与肺癌有密切的关系．说明这些指标是肺癌的特异性指标．其中组氨酸（His）、谷氨酸、丝氨酸这些指标异常的人数分别是98、59、42．异常患者与肺癌患者的比例分别为0．36、0．21、0．15．结果显示这些指标与肺癌的关系较为密切．我们又分别考虑这3个异常指标在肺癌患者中出现异常指标的升高与降低情况．发现在98例肺癌异常患者中有92位患者组氨酸指标低于正常下限，说明肺癌患者中组氨酸的指标呈降低趋势．在 59例肺癌异常患者中有 53位患者谷氨酸指标低于正常下限，说明肺癌患者中谷氨酸的指标呈降低趋势．在 42例肺癌异常患者中有42位患者丝氨酸指标低于正常下限，说明肺癌患者中丝氨酸的指标呈降低趋势．而在肺癌患者中，与肺癌有着紧密关系的是组氨酸（His）．我们提取出与肺癌相关的主要特异性指标见表6．

表6 肺癌相关的代谢病特异性指标

对于正常人中异常人数我们取了总人数的十分之一也就是5作为阈值，我们认为小于阈值5为误差范围内．我们取肺癌患者异常人数大于100的，我们认为这些指标是肺癌患者特异的指标．鸟氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）在肺癌患者中异常的人数是 235，占总的肺癌人数的0．86，正常人中异常的人数是4，占总的正常人数的0．07．我们认为这个指标与肺癌有着密切的关系，同时我们发现235个异常的乳腺癌患者中有212人这个指标低于正常下限，预测在肺癌患者中该指标呈降低趋势．同时我们也发现瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）、肉豆蔻烯酰基肉碱／棕榈酰基肉碱（C14∶1／C16）、乙酰基肉碱／游离肉碱（C2／C0）这些指标异常的人数都大于100，这些指标也是肺癌相关的指标．在肺患者中瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高、肉豆蔻烯酰基肉碱／棕榈酰基肉碱（C14∶1／C16）升高、乙酰基肉碱／游离肉碱（C2／C0）降低．与肺癌相关的特异性指标的升高与降低情况见表7．

表7 肺癌特异性指标情况

2 结果

2．1 代谢病患病率与各种疾病发生代谢病的概率

辽宁地区的总样本为3 363例，阳性数目为1 033例．代谢病发生的阳性率为30．7%．分布在肿瘤科室患者的阳性率达到 30．2%，神经内科和消化科室的患者的阳性率也都高于 30%．说明癌症患者患代谢病的比率非常大．癌症与代谢病有着密切的关系．

基于3 363例辽宁地区临床样本的检测结果，我们得到了阳性样本中的不同代谢病所占的比例，发现高瓜氨酸血症阳性率是 38%，低游离肉碱血症的阳性率是 13．7%；高羟丁酰基肉碱血症的阳性率是9．9%．说明在辽宁地区患者的代谢疾病中高瓜氨酸血症最为常见．

2．2 乳腺癌、肺癌的代谢病特异性指标与癌症相关的指标 对于 299例乳腺癌患者与 57例正常人的93个串联质谱指标值，统计分析结果显示差异显著．发现乳腺癌患者中谷氨酸和鸟氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指标下降．乙酰基肉碱（C2）指标升高、肉豆蔻烯酰基肉碱／棕榈酰基肉碱（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．

同样对 274例肺癌患者与57例正常人得到的93个串联质谱指标值做了差异统计分析，发现有显著差异．发现肺癌中特异的指标组氨酸下降．鸟氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指标下降、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高、肉豆蔻烯酰基肉碱／棕榈酰基肉碱（C14∶1／C16）升高、乙酰基肉碱／游离肉碱（C2／C0）降低．

我们综合考虑肺癌和乳腺癌得到的特异性指标得到:丙氨酸（Ala）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、组氨酸（His）、丝氨酸（Ser）、苏氨酸（Thr）、丙酰基肉碱（C3）、甘氨酸／丙氨酸（Gly／Ala）、甲硫氨酸／亮氨酸（Met／Leu）、丙酰基肉碱／乙酰基肉碱（C3／C2）、丁酰基肉碱／辛酰基肉碱（C4／C8）这些指标都与乳腺癌和肺癌有关，说明这些指标是癌症的特异性指标．癌症中鸟氨酸／瓜氨酸（Orn／Cit）指标下降．肉豆蔻烯酰基肉碱／棕榈酰基肉碱（C14∶1／C16）升高、瓜氨酸／精氨酸（Cit／Arg）升高．

3 讨论

基于乳腺癌患者和肺癌患者代谢指标的检测结果，对于癌症的早期诊断尤为关键，早期发现可以提高治愈率，并且降低病死率，改善患者的生存质量．这些代谢指标还能够预测肿瘤对治疗的反应，并为肿瘤的个体化治疗提供依据．其中谷氨酸可作为乳腺癌患者早期诊断的一个特异性指标，如果谷氨酸的含量呈现低于正常下限的状况，说明该患者存在患乳腺癌的可能．同样肺癌中组氨酸的表现为低于正常下限，这个指标可以应用于肺癌的早期诊断中．也对预后的治疗起到一定的作用，还可以通过针对患者增加组氨酸的含量来改善其病情．

代谢病是由于某一基因缺陷或者在体内生物化学过程发生障碍时，使该基因产物或某些代谢物质堆积或缺失而引起的疾病．代谢异常会引发多系统中毒性损伤、代谢紊乱、导致多脏器功能障碍、能量缺失等临床重症．代谢异常对临床也有很严重的危害性:出现呕吐、顽固性抽搐、神经功能等一系列神经系统损伤；还会造成多脏器损伤，肝脾肿大，肝功能不全；更严重者会出现终生残疾．通常代谢病早期没有特异性的症状、难以辨识．目前临床对遗传代谢病的血液系统异常认知不足，易造成误诊［14］．临床上晚期癌症患者多表现为厌食、体重下降、早饱感、虚弱无力以及免疫力下降，这是由癌症相关的代谢紊乱综合征所引起的，而参与代谢的氨基酸的指标也越来越受到研究者的重视．同时生物标志物的发现对于预测、诊断和治疗复杂多因素的代谢疾病非常重要［15］．本文就辽宁地区3 363例成人患者采用串联质谱技术进行代谢病筛查，分析其代谢病的发病率和癌症患者中氨基酸代谢紊乱的指标．本文尽管只对常见的肺癌和乳腺癌进行分析，但其他癌症的数据量足够时也可进一步分析，从而发现癌症之间的关联性和差异性．癌症患者代谢紊乱严重影响了其生存质量，使患者的死亡率升高，也可以从病理过程角度进一步研究．

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Prevalence survey of metabolic diseases and metabolism disorders of cancer patients in Liaoning area

XU Xiao-Xue1，CAO Yun-Feng2，ZHU Zhi-Tu2，FANG Zhong-Ze3，SUN Xiao-Yu2，SUN Hong-Zhi21Department of Medicinal Resources Development Research，Dalian Institute of Chemical Physics，Dalian 116000，China；2Centre for Translational Medicine，The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University，Jinzhou 121000，China；3Department of Toxicology Research，Public Health Institute，Tianjing Medical University，Tianjin 300070，China

AIM:To analyze the incidence rate of metabolism and the amino acid metabolism disorders in cancer patients by detectingmetabolic diseases in 3 363 adult patients in Liaoning area via the tandem mass spectrometry method．METHODS:In the present study，we used the tandem mass spectrometrymethod to identify the index of amino acid，acylcarn it ine and the ratio between them，and analyze the prevalence of metabolic disease，incidence rate of metabolic disease in various diseases，and themetabolic diseases incidence rate and prognosis of patients with cancer．RESULTS:The index of amino acid and acylcarnitine of 3 363 patientswere detected by tandem mass spectrometry method．A total of1 033 patients were diagnosed as inherited metabolic diaeases（male612 cases and female 421 cases），with the positive rate being 30．7%and the incidence rate much higher than that of the neonatal．The positive rate in department of oncology，gastroent erology and neurology are higher than 30% averagely．An analysis of299 patients with breast cancer showed that glutamate was closely related to the breast cancer，and glutamate metabolism index was abnormal and decreased．Likewise，the his tidine metabolism was abnormal and reduced in 274 lung cancer patients．Tandem mass spectrometry detection was of great importance in early screening，diagnosis and prognosis of metabolic diseases in adults．CONCLUSION:Glutamate could serve as a specific indicator for early diagnosis of breast cancer．In lung cancer patients，the ammonia acid index is lower than normal inferior limit，which means that the ammonia acid index can be applied in the early diagnosis of lung cancer．Glutamate and ammonia acid are significant for individualized treatment of cancer patients and prognosis．

tandem mass spectrometry；cancer；metabolic disease；incidence rat

R311

A

2095-6894（2015）03-001-06

2014-12-17；接受日期：2015-01-05

许晓雪．硕士．研究方向:药物分析和代谢病．

房中则．E-mail:woshifangzhongze@163．com