预先静注布托啡诺与地佐辛抑制依托咪酯所致肌阵挛效应的比较

张婧，刘玲，吕国义

药物临床观察

预先静注布托啡诺与地佐辛抑制依托咪酯所致肌阵挛效应的比较

张婧，刘玲，吕国义△

目的比较布托啡诺与地佐辛对依托咪酯所致肌阵挛的抑制作用。方法拟在全身麻醉下行择期手术的患者150例，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄40～65岁，体质指数（BMI）20～25 kg/m²，将患者随机分为A、B、C 3组（n= 50），A组预先静脉滴注布托啡诺15 μg/kg，B组给予地佐辛0.1 mg/kg，C组给予等量生理盐水，给药时间均为30 s，2 min后各组均静脉注射依托咪酯0.3 mg/kg（1 min注射完毕），即刻开始观察并记录每组肌阵挛发生的次数及强度，时间均为2 min。同时记录麻醉诱导前（T0）、给予实验药物后2 min（T1）、静脉注射依托咪酯后2 min（T2）各时点每组患者的平均动脉压（MAP）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）和脑电双频谱指数（BIS）值。并于T0及气管插管后5 min（T3）测定血钾浓度。结果3组发生肌阵挛的阳性率分别为12%、22%、74%。A、B 2组肌阵挛阳性率及强度较C组明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；A、B两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；T3与T0时比较，无肌阵挛（0级）及发生1级与2级肌阵挛的患者血钾浓度无明显变化（P＞0.05）；发生严重肌阵挛的患者（3级）血钾浓度明显升高（P＜0.05）；T0、T1与T2时刻3组患者的MAP、HR、SpO2及BIS值差异无统计学意义（P＞0.05）。结论预先静脉注射布托啡诺15 μg/kg或地佐辛0.1 mg/kg 2 min后均能有效抑制静脉注射依托咪酯引起的肌阵挛，且二者对循环和呼吸系统的影响无明显差异。

布托啡诺；依托咪酯；肌阵挛；受体，阿片样，κ；地佐辛

依托咪酯是一种短时效非巴比妥类静脉麻醉药，对心血管系统影响轻微，广泛用于麻醉诱导，但其常会引起肌阵挛等不良反应，严重者甚至出现抽搐样症状。肌阵挛的发生时间虽然短暂，但可能导致肌纤维损伤、肌肉疼痛、血钾升高、眼内压升高等不良后果。研究表明阿片类药物可以有效抑制依托咪酯引起的肌阵挛，但易导致呼吸抑制［1］。布托啡诺与地佐辛同属于阿片类药物，但因是μ受体的部分激动拮抗剂而对呼吸抑制作用较弱。本研究旨在比较布托啡诺与地佐辛抑制依托咪酯静脉注射后肌阵挛的效果，并探讨其可能机制，为临床用药提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究经本院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。选择2014年12月—2015年3月天津医科大学第二医院择期全麻手术的患者150例，年龄40～65岁，性别不限，体质指数（BMI）20～25 kg/m²，ASA分级Ⅰ或Ⅱ级，无严重心血管系统疾病，无神经肌肉传导功能障碍性疾病，无阿片类药物过敏史，3个月内未参与其他药物试验，1个月内未使用过阿片类药物，术前24 h未服用过镇静催眠药物，血钾浓度在正常范围内。将符合标准的患者按照进入手术室的时间先后顺序依次进行编号，同时按照随机数字表法将患者分为A、B、C 3组，每组50例，A组预先静脉滴注布托啡诺15 μg/kg，B组给予地佐辛0.1 mg/kg，C组给予等量生理盐水。每位患者的分组情况分别装入150个密闭信封中，由不参与实验给药的麻醉医生保管。

1.2 方法所有患者均不使用术前药物，入室后常规监测心电图（ECG）、平均动脉压（MAP）、心率（HR）、脉搏血氧饱和度（SpO2）和脑电双频谱指数（BIS）。开放右前臂外周静脉，输注乳酸林格液10 mL/kg。参与给药的麻醉医生对每组所给的实验药物并不知情，A、B、C 3组分别从小壶静脉滴注布托啡诺15 μg/kg、地佐辛0.1 mg/kg及等量生理盐水，给药时间均为30 s，给药后1 min询问患者有无头痛、头晕、恶心等不适。2 min后静脉注射依托咪酯脂肪乳注射液0.3 mg/kg（1 min注射完毕），注药完毕后即刻开始观察肌阵挛发生的次数和强度，用时2 min。之后，给予3 μg/kg枸橼酸芬太尼和罗库溴铵0.6 mg/kg，1 min后气管插管，麻醉维持泵注异丙酚4～12 mg/（kg·h）与瑞芬太尼0.05～0.15µg/（kg·min）。

1.3 观察指标静脉注射依托咪酯后观察各组肌阵挛发生的次数和强度（0级：无肌阵挛；1级：轻度，单一肢体短暂的不自主运动，如一个手指或手腕的不自主运动；2级：中度，两处肢体或肌肉的不自主运动，如面部和腿的不自主运动；3级：重度，两处以上肢体或肌肉发生的强直性挛缩，如肢体的快速内收、外展）［2］。于麻醉诱导前（T0），给予实验药物后2 min（T1），静脉注射依托咪酯后2 min（T2），记录各时点每组的MAP、HR、SpO2和BIS值。测定T0及气管插管后5 min（T3）所有患者静脉血钾的浓度。

1.4 统计学方法应用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，2组比较采用配对t检验，多组比较采用单因素方差分析；计数资料的组间比较采用χ2检验；有序分类变量的比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况3组患者年龄、BMI、性别构成比以及ASA分级构成比差异无统计学意义，见表1。

Tab.1Comparison of clinical data between three groups表1 3组患者一般资料比较（n=50）

2.2 肌阵挛的发生情况3组中均无患者发生头晕、恶心，呕吐等不良反应。3组患者肌阵挛的发生率分别为12%、22%、74%。与C组比较，A、B 2组肌阵挛的发生率和强度明显降低（P＜0.05），A、B组间差异无统计学意义，见表2。

Tab.2Comparison of the occurrence and severity of myoclonus between three groups表2 3组患者发生肌阵挛情况比较（n=50）

2.3 各时点3组患者血流动力学指标、SpO2以及BIS值的比较T0～T2时3组患者的MAP、HR、SpO2及BIS值差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.4 血钾浓度的变化T3与T0时相比，无肌阵挛发生的患者（0级）及发生1级与2级肌阵挛的患者血钾浓度无明显变化（P＞0.05）；发生严重肌阵挛的患者（3级）血钾浓度明显升高（P＜0.05），见表4。

3 讨论

3.1 依托咪酯引起肌阵挛的可能机制依托咪酯因对循环、呼吸系统的影响较小，常用于临床麻醉，但依托咪酯常引起肌阵挛等不良反应，研究表明其发生率高达50%～80%［2］。本研究结果显示对照组静脉注射依托咪酯前给予等量生理盐水，引起肌阵挛的发生率为74%，与之前相关的文献报道结果相符。目前对依托咪酯引起肌阵挛的机制尚未阐明，

可能的机制有：依托咪酯触发了惊厥活动［3］；依托咪酯抑制了大脑皮质，使其对皮质下区的抑制作用减弱，皮质下区处于相对兴奋状态，从而诱发肌阵挛；依托咪酯和脑内黑质、纹状体等部位的内源性多巴胺共同竞争多巴胺受体，产生竞争性抑制作用，从而引起类似于内源性多巴胺减少的症状，出现肌阵挛。此外，患者术前紧张、焦虑，个别甚至会情绪失控、全身肌肉紧张、颤抖，在一定程度上也可能加重依托咪酯引起的肌阵挛。

Tab.3Comparison of hemodynamic parameters，SpO2and BIS value at each time points between three groups表3 3组各时点血流动力学指标、SpO2及BIS值比较（n=50，）

Tab.3Comparison of hemodynamic parameters，SpO2and BIS value at each time points between three groups表3 3组各时点血流动力学指标、SpO2及BIS值比较（n=50，）

均P＞0.05；1 mmHg=0.133 kPa

指标M A P（m m H g）T 0 T 1 T 2 H R（次/ m i n）S p O2（%）B I S值组别A组B组C组F A组B组C组F A组B组C组F A组B组C组F 8 9 . 9 ± 8 . 7 8 8 . 4 ± 4 . 6 8 7 . 5 ± 8 . 3 1 . 3 3 0 6 7 . 5 ± 6 . 1 7 0 . 2 ± 7 . 8 6 9 . 6 ± 6 . 0 2 . 2 5 3 9 9 . 1 ± 1 . 2 9 8 . 9 ± 1 . 8 9 9 . 5 ± 2 . 0 1 . 7 5 1 9 6 . 2 ± 9 . 8 9 6 . 4 ± 8 . 7 9 6 . 5 ± 8 . 4 0 . 0 1 4 8 6 . 2 ± 7 . 1 8 5 . 0 ± 4 . 3 8 5 . 2 ± 8 . 6 0 . 4 3 0 6 8 . 9 ± 7 . 2 7 0 . 3 ± 6 . 5 6 7 . 0 ± 6 . 7 2 . 9 2 2 9 8 . 4 ± 4 . 0 9 8 . 0 ± 3 . 8 9 9 . 2 ± 3 . 0 1 . 4 1 9 9 5 . 1 ± 9 . 0 9 5 . 5 ± 8 . 6 9 6 . 0 ± 8 . 8 0 . 1 3 1 8 3 . 9 ± 7 . 2 8 2 . 7 ± 3 . 4 8 2 . 2 ± 8 . 7 0 . 8 2 5 6 7 . 6 ± 6 . 7 6 9 . 2 ± 6 . 2 6 9 . 0 ± 7 . 4 0 . 8 2 6 9 9 . 0 ± 2 . 5 9 9 . 5 ± 1 . 5 9 9 . 8 ± 2 . 2 1 . 8 5 5 5 6 . 2 ± 9 . 7 5 5 . 4 ± 9 . 3 5 6 . 0 ± 8 . 7 0 . 1 0 1

Tab.4The variation of serum potassium before induction and 5 min after endotracheal intubation in patients with different degrees of myoclonus表4 不同程度肌阵挛患者诱导前与插管后5 min血钾的变化（mmol/L）

Tab.4The variation of serum potassium before induction and 5 min after endotracheal intubation in patients with different degrees of myoclonus表4 不同程度肌阵挛患者诱导前与插管后5 min血钾的变化（mmol/L）

＊P＜0.05

诱导前（T0）3 . 6 7 ± 0 . 2 0 3 . 7 6 ± 2 . 5 0 3 . 8 3 ± 1 . 0 0 3 . 7 7 ± 0 . 1 6肌阵挛强度0级1级2级3级插管后5 m i n（T3）3 . 7 1 ± 0 . 2 5 3 . 8 6 ± 2 . 0 0 3 . 9 8 ± 2 . 3 0 4 . 2 0 ± 0 . 2 2 t 1 . 2 5 0 0 . 1 6 8 0 . 2 4 7 5 . 4 8 2＊

3.2 阿片类药物对肌阵挛的抑制作用研究发现有多种药物可以抑制依托咪酯引起的肌阵挛，其中阿片类药物可以有效地抑制肌阵挛的发生。Isitemiz等［4］发现在注射依托咪酯前2 min给予芬太尼1 µg/kg，肌阵挛的发生率为40%。Kelsaka等［1］发现预先注射瑞芬太尼1µg/kg可以使依托咪酯肌阵挛发生率降低至7%。Hueter等［5］研究表明预先静注舒芬太尼0.3µg/kg可以完全抑制依托咪酯所致肌阵挛的发生。然而以上研究都出现了不同程度的不良反应，包括胸壁肌肉僵直、心动过缓及呼吸抑制。

3.3 布托啡诺对肌阵挛的抑制作用布托啡诺是一种混合型阿片受体激动拮抗药，主要激动κ受体，对μ受体具有激动和拮抗双重作用，从而对呼吸的抑制作用较弱。Manocha等［6］研究发现，布托啡诺有抗鼠电击痉挛作用，而κ受体拮抗剂可以抵消这一作用，表明κ受体激动剂可以抗电击痉挛。另有研究表明，κ受体在抗惊厥中发挥重要作用［7］。如上所述，本研究发现，预先静注布托啡诺组与等量生理盐水组比较，静脉注射依托咪酯后肌阵挛的发生率明显降低，同时发生肌阵挛的强度也明显减弱，提示预先静脉注射布托啡诺可以有效地预防依托咪酯引起的肌阵挛，并且该机制与κ受体有关。

3.4 地佐辛对肌阵挛的抑制作用地佐辛同样是一种混合型阿片受体激动拮抗剂，对μ受体具有部分激动和拮抗作用，因而对呼吸抑制有“封顶效应”。本研究发现预先静脉注射地佐辛组与等量生理盐水组比较，推注依托咪酯后出现肌阵挛的发生率降低，表明地佐辛能够抑制依托咪酯引起的肌阵挛。而地佐辛之前一直被认为是κ受体的激动剂，但是最新的研究表明地佐辛是κ受体的拮抗剂［8］。Liu等［9］研究也进一步证实了这一观点。由此推测地佐辛可能通过其他机制抑制了依托咪酯所致的肌阵挛。

综上所述，严重肌阵挛可导致患者血钾浓度明显增高，肌纤维受损、肌肉疼痛、眼内压升高等。因此，在使用依托咪酯进行麻醉诱导时应避免肌阵挛的发生。诱导前预先静脉注射布托啡诺15µg/kg或地佐辛0.1 mg/kg均能有效地抑制依托咪酯引起的肌阵挛，两组患者均未发生头晕、恶心、呕吐等不良反应，且两种药物对呼吸和循环系统的影响无差异。因此，在使用依托咪酯进行全麻诱导前，可以预先静脉注射布托啡诺15µg/kg或地佐辛0.1 mg/kg来抑制肌阵挛的发生。

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（2015-05-01收稿 2015-06-30修回）

（本文编辑 李鹏）

Comparison of the effects of intravenous pre-treatment of Butorphanol and Dezocine on prevention of Etomidate-induced myoclonus

ZHANG Jing，LIU Ling，LYU Guoyi△
Department of Anesthesiology，Second Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300211，China△

ObjectiveTo compare the inhibitory effects of Butorphanol and Dezocine on Etomidate-induced myoclonus.MethodsA total of 150 patients with ASA physical statusⅠorⅡ，aged 40-65 yr，with body mass index（BMI）of 20-25 kg/m²，scheduled for elective operations under general anesthesia，were included in this study.Patients were randomly allocated into three groups（A，B and C）with 50 patients in each group.Group A was given intravenous Butorphanol 15µg/kg for 30 s，group B was given Dezocine 0.1 mg/kg and group C was given equal volume of saline.After 2 min，etomidate 0.3 mg/kg was administrated to three groups.The occurrence and severity of myoclonus were recorded for 2 min after administration of Etomidate.The mean arterial pressure（MAP），heart rate（HR），pulse oxygen saturation（SpO2）and Bispectral index（BIS）were recorded at the time points before induction（T0），2 min after the experimental drug treatment（T1），and 2 min after Etomidate treatment（T2）.At the same time，the concentration of serum potassium was determined at T0and 5 min after endotracheal intubation（T3）respectively.ResultsThe positive incidences of myoclonus were 12%in group A，22%in group B and 74%in group C，respectively.Compared with group C，the positive incidence rates of myoclonus and myoclonus scales were significantly lower in group A and group B（P＜0.05），but no significant difference between group A and group B（P＞0.05）. Compared with T0，there was no significant difference in the potassium concentration between patients without myoclonus（grade 0）and patients with myoclonus（grade 1 and grade 2）at T3（P＞0.05）.There was a significant increase in potassium concentration in patients with grade 3（P＜0.05）.There were no significant differences in MAP，HR，SpO2and BIS values at T0，T1and T2between three groups of patients（P＞0.05）.ConclusionPre-treatment of Butorphanol（15 μg/kg）or Dezocine（0.1 mg/kg）can reduce the Etomidate-induced myoclonus.At the same time，both therapies show no different effects on circulation and respiration system.

Butorphanol；Etomidate；myoclonus；receptors，opioid，kappa；Dezocine

R614

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.028

62-267.

10.12659/MSM.889833.

天津医科大学第二医院麻醉科（邮编300211）

张婧（1989），女，硕士在读，主要从事临床麻醉研究

△通讯作者E-mail：lvguoyiys@126.com