新型抗血小板多肽类药物研究进展

柳亚敏，熊晶

（1. 东南大学附属中大医院药剂科；江苏 南京 210009；2. 南京医科大学药理学系；江苏 南京210029 ）

新型抗血小板多肽类药物研究进展

柳亚敏1，熊晶2*

（1. 东南大学附属中大医院药剂科；江苏 南京 210009；2. 南京医科大学药理学系；江苏 南京210029 ）

抗血小板治疗在血栓性疾病的防治中发挥重要作用，血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa受体的活化是血小板聚集的最终共同通路。目前的研究发现，多种新型多肽能与GP IIb/IIIa受体特异性结合，从而发挥抗血小板聚集的药理作用。分类综述含有或类似RGD序列和非RGD序列的新型抗血小板多肽类药物研究进展。

抗血小板多肽；RGD序列；GP IIb/IIIa受体；血小板聚集；血栓性疾病

血栓性疾病是指，病理条件下血液中有形成分形成的异常栓子引起血管腔狭窄与闭塞，使主要脏器发生缺血和栓塞而产生机能障碍的一类疾病。其主要可分为动脉血栓栓塞（如心肌梗死、缺血性脑卒中等）与静脉血栓栓塞（如深静脉血栓形成、肺栓塞等），是一类严重危害人类健康和生命的疾病。血栓性疾病的发病率与死亡率多年来一直居高不下，成为人类健康的头号大敌。如何有效地防治血栓性疾病，已成为临床心脑血管疾病治疗的关键和新药研发人员关注的重点［1］。

血小板在血栓形成过程中发挥至关重要的作用。血小板由血小板膜（主要含有糖蛋白和磷脂）、血小板颗粒、血小板管道系统和血小板骨架蛋白等构成，是一种多功能细胞，具有黏附、聚集和释放功能，其膜磷脂表面为凝血因子的激活和凝血级联反应提供了场所及条件，对血栓的形成起关键作用，尤其具有促进动脉和微血管血栓形成的作用。因此，抑制血小板聚集对心脑血管等血栓栓塞性疾病的防治具有重要意义。美国心脏病协会（American Heart Association，AHA）、欧洲心脏病协会（European Society of Cardiology，ESC）等多个组织制定的指南均将抗血小板治疗作为防治急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和接受经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）患者再发心血管事件的治疗基石［2-4］。然而，即使阿司匹林联合氯吡格雷双重抗血小板疗法是临床常用的治疗方案，仍有相当数量的患者再次发生心血管事件［5］，这可能是由于现有抗血小板药物的效力不够所致，因而亟待开发新的更具疗效的抗血小板药物。

在血小板的激活过程中，血小板膜上的糖蛋白GP Ib通过血管性假血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）与胶原结合，将血小板黏附于血管内皮表面［6］。黏附的血小板或受到血小板激活剂（如胶原、凝血酶等）作用的血小板会发生一系列反应，最后导致血小板GP IIb/IIIa受体构象发生改变，使得其对可溶性纤维蛋白原和vWF的亲和力增加，在纤维蛋白原和vWF的桥联作用下，促使血小板之间相互黏附、聚集成团，导致血栓形成［7］。血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂可抑制血小板聚集的最后共同通路，即阻断纤维蛋白原与GP IIb/IIIa受体的结合，被认为是现今最强的抗血小板聚集药物。

目前已获得美国FDA批准上市的静脉注射用血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂主要有3种：阿昔单抗（abciximab）、替罗非班（tirofiban）和依替巴肽（eptifibatide）［8］。阿昔单抗是利用杂交瘤技术生产的人鼠嵌合抗体，由鼠Fv和人Fc构成，虽然它的抗原性比鼠源化单抗大大降低，但它含有鼠Fv，是部分人源化抗体，仍具有抗原性，可引起人抗鼠抗体（human anti-mouse antibody， HAMA）反应。其次，阿昔单抗是一种非竞争性、不可逆抑制剂［9］，因此具有极为强大的血小板抑制作用，停药后血小板的功能恢复需要24～48 h。临床研究显示，与对照组患者相比，阿昔单抗治疗组患者大出血事件的发生率显著增加［10］。小分子的依替巴肽和替罗非班与GP IIb/IIIa受体位点的结合是竞争性和可逆的，但停药后血小板功能的恢复仍然需要2～4 h［11-12］。与阿昔单抗相似，临床试验亦显示，依替巴肽和替罗非班具有潜在出血等不良反应［13-14］。因此，寻找高效低毒的新型抗血小板药物，已经成为抗血小板治疗领域亟待解决的关键问题之一。本文分类综述含RGD序列和非RGD序列的新型抗血小板多肽类药物的研究进展。

1 含有或类似RGD序列的新型抗血小板多肽

人血小板整合素与配体的结合主要是通过一个三肽序列，即Arg-Gly-Asp （RGD）序列。目前用于临床的GP IIb/IIIa受体拮抗剂依替巴肽和替罗非班都含有RGD结构。RGD是广泛存在于许多细胞外基质蛋白（如玻璃黏连蛋白、纤维蛋白原、胶原等）的最小活性片段，是黏附蛋白与细胞表面特异受体蛋白相互作用的识别位点。RGD序列可通过对血小板表面GP IIb/IIIa受体特异性识别，阻断纤维蛋白原与血小板的结合，避免血小板聚集，从而抑制血栓形成。自1986年以来，RGD肽及含RGD多肽作为阻断血小板膜蛋白的“药物”，在体内外研究中均显示出显著的抗血栓活性。然而，直接来自于天然蛋白的小分子RGD肽段一般半衰期短，生物利用度低，易酶解，致使其生物活性和疗效减弱。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发展，通过逐步对天然肽类物质进行结构优化改造，已获得一系列具有较高受体亲和性和生物活性的RGD类肽或非肽模拟物，且国内外已有多个RGD肽药物正在研发中。其中，已被美国FDA批准用于临床的依替巴肽，即是一个人工合成的环状七肽，含有近似于RGD的序列，能被血小板表面GP IIb/IIIa受体特异识别，揭示了新型多肽在抗血栓治疗中的应用前景［7，15］。

1.1 RGD模拟肽

1.1.1 RGDS肽 RGDS肽（Arg-Gly-Asp-Ser）是血浆纤维蛋白原Aa链95-98和572-575位的四肽氨基酸残基。作为血小板表面GP IIb/IIIa复合物的配体，RGDS肽可阻断活化GP IIb/IIIa受体与纤维蛋白原的结合，产生抗血小板聚集作用。人工合成的RGDS肽能剂量依赖性抑制凝血酶诱导的血小板聚集和血小板内MAPK信号通路的活化，提示这可能是RGDS肽抑制血小板聚集的分子机制［16］。但体内研究显示，RGDS肽会延长仓鼠肠系膜动脉出血时间，且易被蛋白酶降解，具有半衰期短等缺点。故RGDS肽的临床应用受到限制。

1.1.2 Z4A5 Z4A5是合成的一种具有两个RGD序列的小分子线性肽，由于含有RGD序列，因而推测其具有抗血小板和抗血栓效应。体外研究显示，Z4A5能剂量依赖性地抑制ADP诱导的人血小板和兔血小板聚集。在体实验中，家兔动静脉分流血栓模型研究显示，Z4A5可显著降低血栓干重、湿重及体积，并在与阿司匹林合用时，能显著增强其抗血栓效应，同时无显著性延长PT、APTT等凝血参数。且使用流式细胞仪等技术进行的实验亦证实Z4A5能抑制纤维蛋白原与GP IIb/ IIIa的结合，揭示Z4A5正是通过抑制GP IIb/IIIa受体而发挥抗血小板聚集作用［17］。

1.1.3 Ayadualin 白蛉沙蝇是一种吸血昆虫，人们从它的唾液中分离得到一种含RGD序列的多肽。研究显示，依据沙蝇唾液中天然存在的RGD肽而合成的重组蛋白Ayadualin 具有很强的抗血小板聚集作用，其通过抑制整合素GP IIb/IIIa与纤维蛋白原结合而降低胶原和ADP诱导的血小板聚集率；同时，Ayadualin可剂量依赖性地抑制凝血因子Ⅻa （FXIIa）的活性，对凝血系统具有一定程度的影响，可能产生出血倾向等不良反应，其具体机制仍有待深入研究［18］。

1.2 RGD肽衍生物

由于大多数线性RGD肽在体内循环过程中易被代谢和排泄，作用半衰期较短，因而人们进一步将目光投向寻找活性高、作用时间长的RGD肽衍生物。

1.2.1 苯乙胺衍生肽Ⅰ 苯乙胺衍生肽Ⅰ即用液相法合成的一种新型RGD肽-苯乙胺衍生物Ac-Arg-Gly-Asp-NHCH2CH2Ph，含有非氨基酸和芳环结构，有望提高作用强度和延长作用时间。用富血小板血浆进行的体外活性试验初步证实，该衍生物能有效抑制ADP诱导的血小板聚集，且给药后3 h，血浆中血小板聚集率只恢复了8%。提示，苯乙胺衍生肽Ⅰ的作用强度和作用时间均较之RGD肽显著增加［19］。但遗憾的是，未能看到对苯乙胺衍生肽Ⅰ的体内外生物活性进一步确证的研究报道。

1.2.2 RWR肽 通过对RGD周边部分氨基酸进行突变，增加一个疏水性氨基酸和一个碱性氨基酸，即得到序列为Arg-Gly-Asp-Trp-Arg的RWR肽。药效学实验证实，RWR肽能显著抑制血小板聚集。在进一步考察RWR肽对家兔动静脉旁路血栓模型中血栓质量的影响和对SD大鼠三氯化铁血栓模型中血管组织结构的影响时发现，随着RWR肽剂量增加，血小板最大聚集率降低，血小板聚集抑制率增加；RWR肽抑制血小板聚集的IC50为16.0 μ mol·L-1；且随着RWR剂量增加，整体模型中血栓质量随之减小，血栓形成的抑制率增加，血管腔堵塞程度减弱，血管腔内孔隙增加。表明，RWR肽具有抑制血小板聚集和抑制血栓形成的药理学作用［20］。

1.2.3 AoGDW肽 AoGDW肽是以RGD为先导化合物而设计合成的一种新型RGD肽衍生物，序列为H2N（CH2）7-CO -Gly-Asp-Trp，采用固相法合成，其粗肽经反相高压液相色谱纯化，纯度可达98%以上，且被证实具有很强的抑制血小板聚集作用。采用双色荧光标记以及流式细胞术检测AoGDW肽对CD41抗体与血小板GP IIb/IIIa受体结合的抑制作用以及对血小板膜上P-选择素表达的影响时发现，随着AoGDW肽浓度的增加，CD41抗体与活化血小板GP IIb/III a受体的结合率呈下降趋势［21］。表明，AoGDW肽是通过占据血小板上纤维蛋白原的结合位点——即活化的GP IIb/IIIa受体而发挥抑制血小板聚集的作用，是一种选择性的GP IIb/IIIa受体拮抗剂。

2）生产过程控制：在生产过程中随时检查原材料是否按招标要求选用、是否同一批号、生产时机械热熔原材料的温度是否达标、成品是否符合澳新标准（技术参数见表1）。

1.3 RGD类似物

由于RGD肽存在与血小板糖蛋白亲和力低、特异性不高等缺陷，许多学者致力于研制与RGD肽功能相近的新肽，以期进一步增强作用强度、延长作用时间。

1.3.1 KRDS肽 KRDS肽（Asp-Ser-Lys-Arg）是一种从乳转铁蛋白中分离得到的四肽。体外研究显示，KRDS肽能特异性抑制ADP诱导的人血小板聚集及纤维蛋白原与活化血小板的结合［22］，但抗血小板作用弱于RGDS。体内研究显示，KRDS肽能显著抑制犬股动脉血栓形成［23-24］，具有较RGD肽及其衍生物特异性强、毒性小的优点，是一种有潜力的抗血栓药物。

1.3.2 pENW肽 笔者所在课题组研究发现的pENW肽（pGlu-Asn-Trp）最初是源自尖吻蝮蛇的蛇毒，由3个氨基酸构成。其中，Asn易水解，进而转化为Asp，可与纤维蛋白发生结合反应；pGlu来自脱水Glu，负电性降低，疏水性增强；Trp分子中有一个苯环，也具有相当的疏水性。pENW肽具有与RGD类似的结构，因而推测其具有抗血小板聚集效应。体外研究证实，pENW肽能剂量依赖性地抑制ADP、胶原、血小板激活因子（platelet activating factor，PAF）等诱导的血小板聚集。体内研究表明，pENW肽能显著抑制模型动物动脉和静脉血栓形成，且此作用与凝血因子无关，不会延长出血时间，出血风险较低。随后的机制研究揭示，pENW肽是通过抑制PI3K/Akt通路而发挥抗血小板聚集作用［25］。pENW肽具有结构简单、性质稳定、分子质量小（Mr = 429 000）、易于合成等优点，具备开发成为一个具有更高疗效/风险比的新型抗血小板药物的潜力。

2 非RGD序列的新型抗血小板多肽

除了上述的RGD肽，近年来对非RGD序列肽的研究也引起人们的关注。这些非RGD肽以新型抗血小板作用靶点为基础，具有不同的抗血板作用机制，从而拓展了新型多肽抗血小板治疗的发展空间，具有很好的应用前景。

2.1 P1c肽

P1c肽为结缔组织生长因子第4功能区的一个由17个氨基酸组成的多肽序列，具有促进人脐静脉内皮细胞黏附和迁移的作用。通过氨基酸比对发现，P1c肽与RGD无同源性，是一个非RGD序列肽［26］。有趣的是，P1c肽能与人整合素αvβ3特异性结合，用其标记的纳米颗粒能与人脐静脉内皮细胞及高表达整合素αvβ3的肝癌细胞高度亲和，该纳米探针已成功用于肿瘤的体内定位［27］。依据P1c肽可与人整合素αvβ3发生特异性结合的特性，推测P1c肽在空间结构上与RGD肽具有某种程度的相似性，能与GP IIb/IIIa整合素受体结合，有望产生强大的抑制血小板聚集的作用。有研究表明，P1c肽能有效抑制ADP诱导的血小板聚集，同时抑制血小板内ERK1/2信号通路的磷酸化，提示P1c肽可能是通过抑制ERK1/2的磷酸化而实现对血小板聚集的抑制。该项研究还证实，作为GP IIb/IIIa的配体，P1c肽可与该受体发生特异性结合而产生抗血小板作用［26］。

2.2 Myr-RKEFAK肽

整合素GP IIb/IIIa的胞浆段很短，但却能够和许多胞内蛋白以及激酶结合，发挥调节整合素GP IIb/IIIa信号转导的重要作用。能与整合素β3胞浆段相互作用的蛋白有细胞骨架蛋白踝蛋白、α 辅肌动蛋白、细丝蛋白和肌球蛋白等，其中踝蛋白在调节整合素GP IIb/IIIa的信号转导中起到极其重要的作用，其由相对分子质量约为47 000的头部和相对分子质量约为220 000的杆部组成，这两部分分别拥有一个与整合素GP IIb/IIIa结合的位点，称为整合素结合位点1（ integrin binding site 1，IBS1） 和整合素结合位点2（ integrin binding site 2，IBS2），其中IBS2在整合素信号转导中发挥重要作用。myr-RKEFAK肽即是模拟整合素β3胞浆近膜端α螺旋上6个氨基酸序列（R724KEFAK729） 肽段，并通过十四烷酰化修饰而形成的具有穿膜功能的一种多肽。在进一步考察myr-RKEFAK肽对经典血小板外向内信号转导事件（固相纤维蛋白原上的稳定黏附和伸展、二相聚集、纤维蛋白凝块回缩）及内向外信号转导事件（一相聚集、游离纤维蛋白原的结合）的影响时发现， myr-RKEFAK肽可以浓度依赖性地抑制血小板固相化纤维蛋白原上稳定黏附和伸展、二相聚集以及纤维蛋白凝块回缩等外向内信号转导功能，但不影响游离纤维蛋白原结合和一相聚集等内向外信号转导功能［28］。提示，myr-RKEFAK肽的抗血小板作用可能与选择性调控血小板信号转导有关，它是一种具有抗血小板应用潜力的非RGD序列肽。

2.3 （S,S） PSRCDCR-NH2肽

人血小板整合素GP IIb/IIIa在与纤维蛋白原结合过程中其亚单位αIIb的313-332序列起重要作用，以该序列为基础而合成的（S，S） PSRCDCR-NH2肽是一种非RGD序列肽［27］。体外研究显示，（S，S） PSRCDCR-NH2肽能显著抑制人血小板聚集。在电诱导兔动脉血栓模型中进一步考察（S，S） PSRCDCR-NH2肽的有效性和安全性时发现，经股静脉给予该肽后，与依替巴肽相比，能更显著地延长动脉血流时间，减小血栓质量；且该肽还具有不影响凝血功能和出血时间的优点，是又一个极具抗血小板聚集应用潜力的非RGD序列肽。

3 结语与展望

抗血小板治疗在血栓性疾病的防治中具有重要作用。目前临床使用的抗血小板药物存在抗血小板聚集疗效不佳或增加出血风险等问题，而新近发现的多种新型抗血小板多肽可通过阻断GP IIb/IIIa受体与纤维蛋白原结合而发挥强效抗血小板聚集作用。RGD序列是人血小板GP IIb/IIIa受体-配体结合特异性识别位点，因而对RGD的模拟肽、衍生物和类似物的研发，成为抗血小板药物研发中的主要方向。与此同时，近年来一些具有抗血小板聚集活性的非RGD序列肽的涌现，也为新型抗血小板药物的研发提供了新的思路。

然而，这些肽类物质虽然具有显著的抗血小板聚集作用和有良好的临床应用前景，但不足之处在于，它们的开发大多尚处于体外和动物实验阶段，还需要结合临床实验研究来进一步验证其疗效和安全性；同时，亟需建立其制备工艺及质量控制方法，进行药代动力学研究和安全性评价，对其作用机制进行更深入的探讨，完善对其药学和药理毒理学的认识，为抗血小板多肽类药物早日进入临床奠定基础。

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［专家介绍］ 熊晶 ： 2011年毕业于中国药科大学，美国梅奥医学中心联合培养，获药理学博士学位。2011年8月入南京医科大学工作至今，研究方向为临床药理学。主持国家自然科学基金1项，江苏省自然科学基金1项，作为第二、第三负责人先后参与国家自然科学基金3项、江苏省自然科学基金1项、南京市卫生局重点项目1项。近5年发表科技论文30余篇，其中第一或通讯作者SCI论文8篇，累积影响因子＞25分。

Research Progress in Novel Anti-platelet Peptide Drugs

LIU Yamin1， XIONG Jing2
（1. Department of Pharmacy， Zhongda Hospital Affliated to Southeast University， Nanjing 210009， China； 2. Department of Pharmacology， Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China）

Anti-platelet therapy plays a critical role in the treatment of thrombotic diseases. The activation of platelet glycoprotein （GP） IIb/IIIa receptor serves as the fnal common pathway of platelet aggregation. It has been found that a number of novel peptides could exert a pharmacological activity in anti-platelet aggregation by specifcally binding to the GP IIb/IIIa receptor. The research progress in novel anti-platelet peptide drugs with RGD or its analogues and non RGD sequences was reviewed separately.

anti-platelet peptide； RGD sequence； GP IIb/IIIa receptor； platelet aggregation； thrombotic disease

TQ464.7； R973.2

A

1001-5094（2015）09-0666-05

接受日期：2015-07-30

项目资助：国家自然科学基金（No. 81302855）；江苏省自然科学基金（No. BK2012446）；东南大学基础科研基金（No. 2242014K40006）； 江苏省药学会百特生物医药科研基金（No. 2013YX006）

*通讯作者：熊晶，博士；

研究方向：临床药理学；

Tel：025-86863159；E-mail：xiong.jing@njmu.edu.cn