预后营养指数与胃癌术后临床特征及预后关系

2015-11-23郭加友方立俭郭嘉漪

中国肿瘤临床 2015年2期

郭加友方立俭郭嘉漪

·临床研究与应用·

郭加友方立俭郭嘉漪

目的：探讨预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）与胃癌术后患者的临床特征、辅助化疗后不良反应及预后的关系。方法：回顾性分析148例经病理确诊为胃癌并行胃癌根治切除术患者的临床随访病例资料。根据术前1周内化验结果计算PNI值。PNI通过血清白蛋白（A，g/L）和总淋巴细胞计数（TLC，×109/L）的公式（PNI=A+5×TLC）计算出。通过对受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析得出PNI的cut-off值。采用Kaplan-Meier生存曲线和Cox比例风险模型研究PNI对胃癌术后患者预后的影响。结果：年龄＜65岁的胃癌患者的PNI值明显高于年龄≥65岁的患者（P＜0.01）。术后病理提示T1、T2期（P＜0.01）及淋巴结转移阴性（P=0.013）的患者的PNI平均值均显著高于对照组。未发生术后并发症（P＜0.01）及术后辅助化疗不良反应≤2级的患者，PNI值显著高于对照组（P＜0.01）。采用5年生存作为终点绘制PNI值的ROC曲线，当PNI值为52.08时，Youden指数最大，敏感度为66.7%，特异度为34.3%。PNI高值组累积5年总生存率显著高于PNI低值组（P＜0.01）。单因素及多因素生存分析显示：术前CEA值（P=0.018）、侵犯深度（P=0.010）、脉管癌栓（P=0.010）、初次化疗距手术天数（P=0.034）和PNI值（P=0.015）是胃癌术后患者总生存时间的独立预后因素。结论：PNI值作为一项便捷且有效的指标，可用于初步判断胃癌术后患者辅助化疗的不良反应发生率及预后状况。

预后营养指数胃肿瘤营养评价临床生存预后

预后营养指数（PNI）最早是日本学者小野寺等建立的，最初是用来评估外科患者手术前的营养状况、手术风险［1］以及术后并发症［2-3］，目前广泛应用于日本的胃肠外科及心脏外科［4-5］。最近国外学者把PNI拓展到肿瘤领域，多个临床研究曾报道PNI与胰腺癌［6］、结直肠癌［7］预后密切相关。Migita等［8］证实PNI与胃癌的恶性程度及预后有很大关系，并且有望成为一个独立于肿瘤分期之外的新的预后指标。我国

目前针对预后营养指数的研究相对较少。本研究回顾性分析了预后营养指数与148例胃癌术后患者临床病理特征及辅助化疗不良反应发生率的关系及预后相关因素。

1 材料与方法

1.1临床资料

选取2006年1月至2013年12月在连云港市东方医院外科住院经病理证实为胃癌并行胃癌根治术、后转入肿瘤内科进行辅助化疗的185例患者临床资料进行分析。根据美国癌症联合会2010年第7版胃癌TNM分期系统对胃癌进行重新分期。根据美国NCI制定的常见不良反应事件评价标准（CTCAE 4.0版）对术后辅助化疗的不良反应（AE）重新分级。剔除掉所有R1、R2手术者，或缺乏术前一周内外周血淋巴细胞总数和血清白蛋白结果及并发第二原发肿瘤的患者，最后有148例患者纳入本研究，包括111例男性和37例女性，平均年龄58（26～82）岁。收集全部入选病例的一般资料：性别、年龄、术前1周内的外周血淋巴细胞总数和血清白蛋白结果、术前的CEA、CA199值、肿瘤侵犯深度及淋巴结转移及脉管癌栓情况、术后并发症情况、术后开始辅助化疗的时间及化疗方案、不良反应情况以及总生存时间（OS）。所有患者从入院开始随访至死亡、失访，或随访至2013年12月。生存数据来自患者医疗随访记录及电话随访。

1.2PNI计算方法

所有患者均在手术前1周内抽血检测血常规和生化检查，根据其结果，计算PNI值，计算公式为PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴细胞总数（×109/L）。

1.3统计学分析

采用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。计量资料的比较采用独立样本t检验，计数资料的比较采用χ2检验，并同时行方差齐性检验。总生存时间（OS）指从手术开始当天至死亡的时间。通过绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）来评估5年OS的敏感性及特异性，并通过计算Youden指数来决定PNI的最佳cut-off值，采用Kaplan-Meier法构建生存曲线，组间差异比较采用Log-rank检验。采用Cox比例风险模型进行单因素分析和多因素分析，P＜0.05表明差异有统计学意义。

各变量具体赋值：年龄（实际年龄值），性别（1=男，2=女），术前CEA值分组（1=术前CEA＜5，2=术前CEA≥5），术前CA199值分组（1=术前CA199＞37，2=术前CA199≥37），肿瘤侵犯深度（1=T1，T2，2=T3，T4），淋巴结转移与否（1=N0，2=N+），是否有脉管癌栓（0=阴性，1=阳性），术后并发症（0=无，1=有），术后辅助化疗不良反应（0=AE＜2，1=AE≥2），首次化疗距手术天数（1=天数＜30天，2=天数≥30天），PNI值（1=PNI值＜52.08，2=PNI值≥52.08）。

2 结果

2.1患者情况

全组148例胃癌术后患者中，术后病理TNM分期I期30例，Ⅱ期84例，Ⅲ期34例。全部患者均接受术后辅助化疗，术后辅助化疗均是以氟尿嘧啶为基础的两药联合化疗4～6个周期，包括53例替吉奥+顺铂，40例单药替吉奥化疗，30例XELOX（希罗达+奥沙利铂）化疗，25例FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂）。辅助化疗不良反应≤2的有110例（74.3%），辅助化疗不良反应＞2的有38例（25.6%），包括胃肠道反应、白细胞下降、血小板下降、肝功能损害及肾功能损害，其中血小板下降致使死亡的1例，其余给予对症治疗均好转。有脉管癌栓57例，无脉管癌栓91例。127例患者术后未出现并发症（85.8%），21例出现并发症（14.2%），包括吻合口瘘，急性肠梗阻，消化道出血，腹腔感染高热，急性肾衰等，其中1例因腹腔感染高热死亡，1例因急性肾衰死亡，其余给予积极治疗后均好转。

2.2PNI与患者临床病理特征关系

全组患者PNI的平均值为50.3±5.8，最小为33.1，最大为66.9。年龄＜65岁患者的PNI值明显高于年龄≥65岁的患者（P＜0.01）。T1、T2期患者的PNI值高于T3、T4期的患者（P＜0.01）。PNI值低的患者比PNI值高的患者更容易出现淋巴结转移（P=0.013）。在术后并发症及术后辅助化疗不良反应上也有明显差异，PNI值高的患者比PNI值低的患者术后并发症发生率小（P＜0.01），且辅助化疗的不良反应发生率小且严重程度要轻（P＜0.01，表1），同时以上各组病理特征经方差齐性检验，均认为方差具有齐性（P＞0.05）。

2.3ROC曲线

本研究采用5年OS来绘制PNI的ROC曲线得到曲线下面积为0.660（图1），当PNI值为52.08时，Youden指数最大（图2），敏感度66.7%，特异度34.3%。故将全部148例患者的PNI值按52.08划分为PNI高值组59例（PNI≥52.08）及PNI低值组89例（PNI＜52.08）。

2.4两组PNI胃癌术后患者的生存曲线

PNI高值组的中位生存时间为40.7个月，5年生存率为34.2%，PNI低值组的中位生存时间为25.3个月，5年生存率为8.9%，差异有统计学意义（P＜0.01，图3）。

图1 预后营养指数的ROC曲线（曲线下面积=0.660）Figure 1The ROC curve for the PNI（the area under the ROC curve was 0.660）

图2 Youden指数曲线图Figure 2Youden index from ROC analysis

图3 PNI两组胃癌术后患者的总生存时间曲线Figure 3Kaplan-Meier estimates of the overall survival according to the PNI

表1148 例患者的临床资料与PNI的关系Table 1Relationship between the clinical factors and the PNI

2.5单因素与多因素分析

将各变量纳入Cox风险比例模型单因素分析显示：术前CEA值（P=0.012），肿瘤侵犯深度（P＜0.01），淋巴结转移与否（P=0.017），是否有脉管癌栓（P＜0.01）以及术后辅助化疗不良反应发生率（P=0.025），开始化疗距手术的天数（P＜0.01）、PNI值（P＜0.01）与胃癌术后总生存时间密切相关。将单因素分析有意义的变量纳入多因素分析显示：术前CEA值（P= 0.018）、肿瘤侵犯深度（P=0.010）、是否有脉管癌栓（P=0.010）以及开始化疗距手术的天数（P=0.034），及PNI值（P=0.015）是预后的独立因素（表2）。

表2 影响胃癌术后患者总生存时间的单因素及多因素分析Table 2Univariate and multivariate analyses of prognostic factors for overall survival in gastric cancer patients after radical gastrectomy

表2 影响胃癌术后患者总生存时间的单因素及多因素分析（续表2）Table 2Univariate and multivariate analysis of prognostic factors for overall survival in gastric cancer patients after radical gastrectomy

3 讨论

近年来胃癌的发病率在我国呈逐年上升趋势，居我国恶性肿瘤死因的第3位，但胃癌是一种高度异质性的肿瘤，5年生存率存在显著差异，美国癌症联合会的TNM分期系统是目前判断预后的主要工具。国内有临床研究［1］表明尚有其它多个因素也与胃癌术后患者的预后息息相关，如患者既往是否有慢性肾病，组织学类型、根治性手术类型、切缘情况、淋巴结清扫数目、是否应用化疗、术前CEA、CAl99等肿瘤标志物等，而国外多个临床研究［8-9］观察到预后营养指数（PNI值）是独立于肿瘤病理分期之外的一项预后指标。本研究表明，术前CEA值、肿瘤侵犯深度、是否有脉管癌栓以及开始化疗距手术的天数及PNI值是预后的独立因素。

有关营养状态的评估目前有多个评估工具可供选择，比如主观全面评估（subjective global assessment，SGA）、微型营养评估（mini-nutritional assessment，MNA）、营养不良通用筛查工具（malnutrition screening tool，MUST）、营养风险评估2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）等［3］。但这些评估工具条目较多，临床使用时较为繁锁，额外增加了工作量，实用性不强。Oh等［2］韩国学者用NRI（nutritional risk index）作为营养评估工具来评价营养状况与术后并发症的关系，具体方法：NRI=1.489×血清白蛋白（g/L）+ 41.7×体质量，但其局限性在于许多非营养性的因素均可影响体质量的变化，比如肿瘤本身，遗传原因等，而且并未对患者的总体生存情况做进一步分析，无法得知其是否可作为预后判断的指标之一。

预后营养指数（PNI）是由血清白蛋白量和血液淋巴细胞数计算得出，其值大小由这两个因素决定。但叶欣等［10］研究发现PNI值还与年龄、疾病进展程度显著相关，高龄及分期较晚的胃癌患者PNI值较低。本研究也同样发现，PNT值较高的患者中，术后病理分期在T1、T2及N0的患者明显多于分期T3、T4及N+的患者。而且临床上可以观察到，由于肿瘤侵犯深度增加及淋巴结转移数目增多，患者的肿瘤相关症状也会明显加重，比如乏力、食欲减退、消化道出血、上腹部疼痛等，均会导致全身营养免疫状况下降，继而导致PNI值下降。因此PNI值除了由白蛋白量及和血液淋巴细胞数来决定，同时与肿瘤的临床病理特征可能相关。

外周血液中CEA及CA199是胃癌的两个重要标志物，既往多用于病情的监测及预后判断。Migita等［8］发现PNI值还与术前血液中CEA及CA199水平呈负相关。但本研究中显示这两个肿瘤标志物与PNI值之间无明显相关性，差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能和所选病例数较少及不同医院的检验仪器及水平的差异导致。因此对于PNI与这两个指标的关系还需更大样本量及更多的临床研究来证实。

本研究中还发现PNI值与术后并发症及术后辅助化疗不良反应密切相关，PNI值高的患者术后并发症发生率低（P＜0.01）。既往多个研究均有类似报道［2-3，11］。PNI值的高低与术后辅助化疗严重不良反应（AE≥2）发生率呈负相关（P＜0.01）。这可能是由于营养不良、血浆白蛋白水平降低，使机体对化疗药物的吸收、分布、代谢及排泄均发生障碍，影响化疗药的药代动力学，从而导致化疗药物的毒性作用增加，机体耐受力下降。

目前尚无统一的标准来界定PNI的正常参考值，有研究［3，12］用的是PNI的经验值45，本研究通过5年

生存作为终点绘制PNI值的ROC曲线（图1），得出最佳敏感度及特异度组合的PNI界值52.08，临床上更科学、可信。

国内外有多个临床研究均表明，胃癌术后患者的预后与多个临床因素相关，比如：肿瘤的部位，肿瘤的组织学类型，血液CEA、CA199水平、肿瘤的大小、侵犯深度、淋巴结转移及远处转移情况［13-14］以及术后病理中阴性淋巴结数目［15］。韩涛等［16］发现胃癌术后患者的预后更多取决于接受治疗时疾病所处的阶段，而与所接受何种治疗方式关系不大。最近国内学者叶欣等［10］发现PNI值也是胃癌术后患者的独立预后因素之一，但该研究缺陷在于仅对总生存时间（OS）做预后分析，未统计出患者的无复发生存时间（RFS），使结果说服力不强，这也是本研究的缺陷之一。本研究显示，PNI高值组的总生存时间明显长于PNI低值组（P＜0.01）。单因素及多因素Cox回归均显示，PNI值的水平是胃癌术后患者的一项独立预后指标。

综上所述，PNI值是一项便捷，实用的指标，且比较容易获得，无需大量的人力或财力，只需血清白蛋白及血液中淋巴细胞数量就可计算出，可以作为其他预后指标的一种补充。对于PNI值较低的患者，可在术前给予必要的营养补充，不仅可减少术后并发症的发生率，还可以减少术后辅助化疗不良反应的发生率。同时对于PNI值严重低下的患者，可考虑调整不良反应较小的化疗方案（比如单药化疗），或适当减少化疗药物剂量，来避免严重不良反应发生，以期实现个体化治疗。而且PNI值对判断胃癌术后患者的预后转归也有重要价值，因此临床上可把PNI值作为一个常规的项目来记录，从而指导治疗并可将其作为判断预后的因素之一。

1Wang WQ，Ye CP，Liu FS，et al.The management of postoperative recurrence of gastric carcinoma［J］.Chinese Journal of General Surgery，2010，25（2）：146-148.［王文清，叶超平，刘逢生，等，胃癌术后复发的临床分析［J］.中华普通外科杂志，2010，25（2）：146-148.］

2Oh CA，Kim DH，Oh SJ，et al.Nutritional risk index as a predictor of postoperative wound complications after gastrectomy［J］.World J Gastroenterol，2012，18（7）：673-678.

3Chang YZ，Cao J，Tan WM，et al.The clinical application of onodera's prognostic nutrition index in elderly patients with rectal cancer［J］.Chinese Journal of General Practice，2012，10（6）：841-843.［常颖智，曹杰，谭卫民，等.小野寺预后营养指数在老年直肠癌患者中的应用［J］.中华全科医学，2012，10（6）：841-843.］

4Sagawa M，Katsube T，Konno S，et al.Thesignificance of Onodera's prognostic nutritional indexfor the treatment of gastrointestinal cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2008，35（12）：2253-2255.

5Wakita M，Fukatsu A，Amatai T.Nutrition assessment as a predictor of clinical outcomes for infants with cardiac surgery：using the prognostic nutritional index［J］.Nutr Clin Pract，2011，26（2）：192-198.

6Kanda M，Fujii T，Kodera Y，et al.Nutritional predictors of postoperative outcome in pancreatic cancer［J］.Br J Surg，2011，98（2）：268-274.

7Mohri Y，Inoue Y，Tanaka K，et al.Prognostic nutritional index predicts postoperative outcome in colorectal cancer［J］.World J Surg，2013，37（11）：2688-2692.

8Migita K，Takayama T，Saeki K，et al.The prognostic nutritional index.predicts long—term outcomes of gastric cancer patients independent of tumor stage［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（8）：2647-2654.

9Nozoe T，Ninomiya M，Maeda T，et al.Prognostic Nutritional Index：A Tool to Predict the Biological Aggressiveness of Gastric Carcinoma［J］.Surg Today，2010，40（5）：440-443.

10 Ye X，Yu JC，Kang WM，et al.Correlation analysis between prognosticnutritionalindexandclinicopathologicalfeaturesand long-term prognosis of resectable gastric cancer［J］.Chinese Journal of General Surgery，2014，29（2）：93-97.［叶欣，于健春，康维明，等.预后营养指数与胃癌临床病理特征及预后的关系［J］.中华普通外科杂志，2014，29（2）：93-97.］

11 Sagawa M，Katsube T，Konno S，et al.The Significance of Onodera's Prognostic Nutritional lndex for the Treatment of GastrointestinalCancer［J］.JPnJCancerChemother，2008，35（12）：2253-2255.

12 Pinato DJ，North BV，Sharma R.A novel，externally validated inflammation—based prognostic algorithm in hepatocellular carcinoma：the prognostic nutritional index（PNI）［J］.Br J Cancer，2012，106（8）：1439-1445.

13 Nakane Y，Okamura S，Akehira K，et al.Correlation of preoperative carcinoembryonic antigen levels and prognosis of gastric cancer patients［J］.Cancer，1994，73（11）：2703-2708.

14 Kodera Y，Yamamura Y，Torii A，et al.The prognostic value of preoperative serum levels of CEA and CA19-9 in patients with gastric cancer［J］.Am J Gastroenterol，1996，91（1）：49-53.

15 Wang T，Hua D，Yu H.Association of the number of negative lymph nodes with prognosis of post-operative gastric cancer patients［J］.Chinese Journal of Clinical Oncology，2010，37（2）：101-103.［王腾，华东，郁皓.阴性淋巴结数目预测胃癌术后生存的临床价值［J］.中国肿瘤临床，2010，37（2）：101-103.］

16 Han T，Liang H，Wang XN，et al.A retrospective analysis of prognostic factors for 160 gastric cancer patients who underwent radical resection［J］.Chinese Journal of Clinical Oncology，2010，37（7）：408-410.［韩涛，梁寒，王晓娜，等.160例胃癌根治术后预后分析［J］.中国肿瘤临床，2010，37（7）：408-410.］

（2014-10-24收稿）

（2014-12-30修回）

（编辑：郑莉）

Correlation analysis between prognostic nutritional index and clinical features and prognosis of resectable gastric cancer

Jiayou GUO,Lijian FANG,Jiayi GUO

Lijian FANG;Email:flj-606@163.com

Objective:To investigate the correlation among prognostic nutritional index(PNI),clinical features,and adverse reactions after adjuvant chemotherapy of gastric cancer patients who underwent radical gastrectomy.Furthermore,this study aimed to clarify the predictive and prognostic significance of PNI in patients who underwent gastrectomy for gastric cancer.Methods:This study reviewed the medical records of 148 patients with gastric cancer who underwent gastrectomy.The PNI value was calculated by serum albumin concentration(g/L)+5×lymphocyte count(×109/L).The receiver operating characteristic(ROC)curve and Youden index were used to determine the cut-off value of the PNI.Survival curves were described by Kaplan-Meier method and compared by Log-rank test. The univariate and multivariate analyses were performed with the Cox proportional hazard model to identify the prognostic factors.Results:The mean values of the PNI in<65 years old patients(P<0.01),T1and T2stages of tumor(P<0.01),and negative lymph node(P= 0.013)were significantly higher than those without such factors.Patients with higher PNI had significantly lower rates of postoperative complication and adjuvant chemotherapy adverse reactions than those with lower PNI(P<0.01).When the PNI value was 52.08,the Youden index was maximal,with a sensitivity of 66.7%and a specificity of 34.3%.The overall survival rate in the high PNI group was higher than that in the low PNI group(P<0.01).The univariate and multivariate analyses showed that preoperative carcinoembryonic antigen level(P=0.018),tumor depth(P=0.010),intravascular cancer embolus(P=0.010),time to initiation of chemotherapy after surgery(P=0.034),and the PNI value(P=0.015)were independent factors in predicting overall survival rate.Conclusion:The PNI value was a simple and useful tool to predict the prognosis and the incidence of adjuvant chemotherapy adverse reactions of gastric cancer patients after radical gastrectomy.

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