EP/CE联合与不联合紫杉醇方案治疗复合性小细胞肺癌的临床价值*

周婵 李月雅 杨等霞 王心悦 王晶 刘竹君 李凯

·临床研究与应用·

EP/CE联合与不联合紫杉醇方案治疗复合性小细胞肺癌的临床价值*

周婵 李月雅 杨等霞 王心悦 王晶 刘竹君 李凯

目的：通过观察三药（紫杉醇+顺铂/卡铂+依托铂苷）和双药方案（顺铂/卡铂+依托铂苷）一线治疗复合性小细胞肺癌（combined small-cell lung CSCLC）的疗效及不良反应，比较两者的有效和安全性。方法：回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2000年7月至2013年4月收治的62例经病理证实的复合性小细胞肺癌患者资料（19例接受三药、43例接受双药治疗），随时评价不良反应，每2周期评价疗效。结果：三药与双药方案的有效率分别为90%和53%，差异有统计学意义（P=0.033），疾病控制率分别为100%和86%，差异无统计学意义（P=0.212）。两组的中位无进展生存期（PFS）分别为10.5个月和8.9个月、中位生存时间（OS）分别为24.0个月和17.5个月，差异均无统计学意义（P=0.484；P=0.457）。三药方案组中Ⅳ度骨髓抑制和因严重的不良反应终止原方案治疗的发生率均高于双药方案组，差异有统计学意义（P=0.034；P=0.006）。结论：需慎用TEP/TCE等三药方案治疗CSCLC，顺铂/卡铂+依托铂苷暂时仍应为其一线治疗标准方案。

复合性小细胞肺癌 化疗 生存分析 不良反应

依2004年WHO肺及胸膜肿瘤的病理分类，复合性小细胞肺癌（combined small-cell lung cancer， CSCLC）被归类为小细胞肺癌的一种亚型，即小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中复合非小细胞肺

癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）成分的一类肿瘤，其复合成分通常为腺癌、鳞癌、大细胞神经内分泌癌、巨细胞癌和梭形细胞癌等［1］，其中腺癌居多［2］。CSCLC仅约占SCLC的25%～30%［3-4］，但其既对化疗具抗拒性、又兼有SCLC生长快的特点，临床治疗中十分棘手，目前尚无标准化疗，治疗暂同于SCLC，但其预后常较单纯SCLC差［5-6］。目前多将CSCLC抗拒标准化疗的原因归咎于其中的NSCLC成分。由于其中的绝大多数复合成分为腺癌，国内、外有在标准EP化疗方案基础上增加紫杉醇的完成［7］，但能否较双药方案更优仍未达成共识。本文回顾分析了天津医科大学肿瘤医院2006年7月至2013年4月收治的62例经病理确诊、随访资料完整的初治CSCLC，依所用化疗分为三药（紫杉醇+铂类+依托铂苷）和双药方案（铂类+依托铂苷）两组，比较两种方案的短期疗效、生存获益以及不良反应。

1 材料与方法

1.1一般资料

收集本院2000年7月至2013年4月临床资料完整的62例CSCLC患者资料。入选标准：1）经病理学或细胞学证实的CSCLC患者；2）未接受过化疗、放疗和手术治疗；3）未患过其他恶性肿瘤；4）具影像学上可测量的病灶；5）年龄18～80岁，治疗前患者KPS评分≥60；6）治疗前血、尿常规、电解质、肝肾功能、心电图基本正常。其中男性49例，女性13例，男女比例为3.85：1；年龄34～79岁，中位年龄60岁；吸烟者51例；TNM分期Ⅰ期5例、Ⅱ期4例、Ⅲ期26例、Ⅳ期27例。比较两组患者各项基线资料，差异均无统计学意义（表1）。

表162 例患者一般情况比较n（%）Table 1General condition of 62 lung cancer patients［n（%）］

1.2治疗方法

Ⅰ～Ⅱ期和T1～3N2的Ⅲa期的15例患者行肺叶切除术+淋巴结清扫术、术后分别给予三药方案或双药方案化疗，其余患者行放、化疗或单纯化疗。62例患者中，19例接受三药方案，为紫杉醇135 mg/m2第1天，顺铂25 mg/m2静脉滴注第1～3天或卡铂AUC=5静脉滴注第1天，依托泊苷100 mg/m2静脉滴注第1～3天；43例接受双药方案，为顺铂25 mg/m2静脉滴注第1～3天或卡铂AUC=5静脉滴注第1天，依托泊苷100 mg/m2静脉滴注第1～3天。两方案均以21天为1个周期、至少完成2个周期。部分患者在2～4周期化疗间期给予胸部放疗50 Gy/25次、化疗结束后给予脑预防照射30 Gy/10次。

1.3评价疗效

按照RECIST1.1版评价近期疗效，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）；以CR+PR计算有效率（objective response rate，ORR）、CR+PR+SD计算疾病控制率（disease control rate，DCR）。无进展生存期（progression-free survival，PFS）指患者开始用药至疾病进展或死亡的时间，生存期（overall survival，OS）指化疗开始至死亡或末次随访时间。不良反应参照WHO化疗药物急性与亚急性毒性表现及分度标准分为0～Ⅵ度评价。

1.4统计学方法

应用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两样本均数t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，PFS和OS采用Kaplan-Meier检验。α=0.05为显著性检验水准，P＜0.05为差异有统计学意义。

表162 例患者一般情况比较n（%）（续表1）Table 1General condition of 62 lung cancer patients［n（%）］

2 结果

2.1近期疗效

所有病例的化疗周期数均≥2，三药和双药方案组的有效率差异有统计学意义（90%vs.53%，P= 0.033，χ2=4.552），疾病控制率差异无统计学意义（100%vs.86%，P=0.212，χ2=1.558）。到末次随访62例患者均随访到PFS和OS。三药组中位PFS略长于双药组，差异无统计学意义（10.5 vs.9.8，P=0.484，χ2= 0.489，图1）；其中位OS也略长于双药组，差异亦无统计学意义（24.0 vs.17.5，P=0.457，χ2=0.554）（图2）。Ⅲ～Ⅳ期的患者中三药与双药方案组中位PFS的差异有统计学意义（19.5 vs.7.6，P=0.071，χ2=3.259，图3）、中位OS差异无统计学意义（22.8 vs.14.3，P= 0.269，χ2=1.224，图4）。

图1 两组患者的无进展生存Figure 1Progression-free survival（PFS）of patients in both groups

图2 两组患者的总生存Figure 2Overall survival（OS）of patients in both groups

图3 Ⅲ～Ⅳ期患者的无进展生存Figure 3PFS of patients with stagesⅢtoⅣ

图4 Ⅲ～Ⅳ期患者的总生存Figure 4OS of patients with stagesⅢtoⅣ

2.2预后因素分析

对表1中的各项行单因素分析，结果提示KPS评分＞80分、确诊时无淋巴结及远处转移、Ⅰ～Ⅱ期患者及接受手术治疗、脑预防照射的患者生存时间较长。将上述因素输入Cox比例回归风险模型进行多因素分析，结果显示确诊时KPS评分、是否淋巴结或远处转移及是否行脑预防照射为影响预后的独立因素（表2）。

表2 影响62例患者生存因素的Cox比例风险回归分析Table 2Cox regression analysis of the factors affecting the survival rate of 62 patients

2.3安全性评价

毒性Ⅰ～Ⅱ度，为可逆性。三药方案皮疹、腹泻的发生率均高于双药方案，差异无统计学意义（10.5%vs.0%，P=0.09，χ2=4.677）；其Ⅳ度骨髓抑制发生率高于双药方案组，差异有统计学意义（26.3%vs. 7.0%，P=0.036，χ2=4.385）；三药组患者因不良反应而中断原方案化疗的发生率高于双药组（31.6%vs. 4.7%，P=0.004，χ2=8.502），主要因不良反应而更换治疗方案（31.6%vs.4.7%，P=0.004，χ2=8.502），而双药组主要因疾病进展更换化疗方案（32.6%vs.5.3%，P= 0.021，χ2=5.353）。

3 讨论

SCLC对化疗敏感、一线化疗常可奏效。但易耐药复发、成为难治性肿瘤。其中CSCLC即对标准化疗不敏感、预后差［5-6］，常见于重度吸烟、男性、60岁以上者［2］。目前通常采用SCLC的标准EP方案，最常见改为三药治，以抑制两种成分。罗洁等［8］评估了NIP（长春瑞滨25 mg/m2第1、8天，异环磷酰胺1.2 mg/m2第1～3天，顺铂25 mg/m2第1～3天）与EP（依托泊苷100 mg/m2第1～3天，顺铂25 mg/m2第1～3天）方案一线治疗复合性小细胞肺癌的疗效和不良反应，发现其并不能取代EP方案。

由于CSCLC中最常见的复合成分为腺癌［2］，人们又尝试在标准治疗方案中加入治疗腺癌的有效药物。由于紫杉醇治疗腺癌等NSCLC的有效率达22%～47%［9-10］，本院从2005年开始使用紫杉醇+铂类+依托铂苷三药联合化疗，以求增加剂量强度及抗瘤谱覆盖。本研究共收集了2 371例小细胞肺癌病例中62例随访资料完整的CSCLC（2.6%），发生率与既往报道相符。对比三药和双药方案一线治疗CSCLC的疗效及不良反应显示，两者ORR分别为90%和53%差异有统计学意义，但DCR分别为100%和86%，差异无统计学意义。两组的PFS分别为11.86和12.14个，OS分别为17.65和18.01个月，差异亦均无统计学意义。这提示三药方案可取得较好的短期疗效，却未改善长期生存。多因素分析也显示仅确诊时的KPS评分、淋巴结和远处转移及脑预防照射为影响CSCLC预后的独立因素；但亚组分析却显示，在Ⅲ～Ⅳ期的患者中双药与三药方案组的PFS分别为10.95和8.20个月（P=0.071），OS分别为10.2和17.621个月（P=0.089），差异有统计学意义，提示三药方案仍可能为分期较晚、肿瘤负荷较大者带来临床获益。进一步分析发现，双药方案组因疾病进展更换化疗方案的概率达30%、明显高于三药方案组（32.6%vs.5.3%，P=0.021），提示CSCLC对EP/CE双

药方案耐药率较高，常因肿瘤进展而失败。而三药方案组因Ⅳ度骨髓抑制等严重不良反应而停止化疗或更换方案的比例均高于双药方案组，差异具有统计学意义（P=0.004）。其不良反应与既往报道紫杉醇毒性一致，显然与加入此药有关，并因此导致了31.6%的患者无法耐受不良反应而终止原治疗方案；15.8%的患者拒绝继续化疗，从而无法获益，显然也影响了PFS和OS。因此，在治疗CSCLC时需谨慎使用TEP/TEC方案，合理选择新添加的药物及减少不良反应是三药化疗中亟待解决的问题。另外，紫杉类治疗腺癌疗效良好、对CSCLC中的腺癌成分是否具同等效力，研究发现CSCLC中的腺癌成分与小细胞癌细胞具有基因同源性［11-12］，提示其可能不同于NSCLC中的腺癌，而具有更多SCLC的生物特性，甚至与SCLC细胞同源。目前利用深度测序的方法比较、分析CSCLC中腺癌成分与NSCLC中腺癌的基因表达差别，相信研究结果将对阐明CSCLC中两种成分的联系及针对基因变化筛选最佳化疗药物提供帮助。总之，TEP/TCE等三药方案显示了提高疗效的潜力，但目前仍难取代顺铂/卡铂+依托铂苷等成为治疗CSCLC的标准治疗。

由于本研究只是一项回顾性研究，且样本量较小，对于CSCLC的最佳化疗方案尚需开展前瞻性的大样本随机对照试验来进一步研究。

1Travis WD，Brambilla E，Muller-Hermelink HK，et al.Pathology and Genetics of Tumors of the Lung，Pleura，Thymus and Heart［M］.Lyon：IARC Press.2004：31-34.

2Lu HY，Mao WM，Cheng QY，et al.Mutation status of epidermal growth factor receptor and clinical features of patients with combined small cell lung cancer who received surgical treatment［J］.Oncology Letters，2012，3（6）：1288-1292.

3Nicholson SA，Beasley MB，Brambilla E，et al.Small cell lung carcinoma（SCLC）：a clinicopathologic study of 100 cases with surgical specimens［J］.American Journal of Surgical Pathology，2002，26（9）：1184-97.

4Wagner PL，Kitabayashi N，Chen YT，et al.Combined small cell lung carcinomas：genotypic and immunophenotypic analysis of the separate morphologic Components［J］.American Journal of Clinical Pathology，2009，131（3）：376-382.

5Wang XY，Jiang RC，LI K.Prognostic significance of pretreatment laboratory parameters in combined small-cell lung cancer［J］.Cell Biochemistry and Biophysics，2014，69（3）：633-640.

6Sehested M，Hirsch FR，Osterlind K，et al.Morphologic variations of small cell lung cancer.A histopathologic study of pretreatment and posttreatment specimens in 104 patients［J］.Cancer，1986，57（4）：804-807.

7Zhu YY，Ge W，Xu HL，et al.The effect of Paclitaxe combined with Cisplatin and Etoposide comparing with Cisplatin and Etoposide on patients with small cell lung cancer：a systematic review［J］. China Medical Herald，2014，11（13）：62-66.

8Luo J，Li AW，Wu FY.Navelbine-ifosfamide-cisplatin versusetoposide-cisplatin as the first-line treatment of advanced combined small-cell lung cancer：retrospective analysis of 167 case［J］.Tumor，2012，32（3）：194-198.［罗洁，李爱武，吴凤英，等.NIP与EP方案一线治疗167例晚期复合性小细胞肺癌的回顾性分析［J］.肿瘤，2012，32（3）：194-198.］

9Zhang S，Zhang QC，Jiang SJ.Effect of trichostatin A and paclitaxel on the proliferation and apoptosis of lung adenocarcinoma cells［J］. Chinese Medical Journal，2013，126（1）：129-134.

10 Rigsa JR.Taxane-platinum combinations in advanced non-small cell lung cancer：a review［J］.Oncologist，2004，9（Suppl 2）：16-23.

11 Wagner PL，KitabayashiN，Chen YT，et al.Combined small cell lung carcinomas：genotypic and immunophenotypic analysis of the separate morphologic components［J］.American Journal of Clinical Pathology，2009，131（3）：376-382.

12 Fukui T，Tsuta K，Furuta K，et al.Epidermal growth factor receptor mutation status and clinicopathological features of combined small cell carcinoma with adenocarcino a of the lung［J］.Cancer Science，2007，98（11）：1714-1719.

（2014-10-07收稿）

（2014-11-06修回）

（编辑：杨红欣）

Comparison of therapeutic efficacy of different chemotherapeutic regimens on combined small cell lung cancer

Chan ZHOU,Yueya LI,Dengxia YANG,Xinyue WANG,Jing WANG,Zhujun LIU,Kai LI

Kai LI;E-mail:likai5@medmail.com.cn

Objective:To compare the therapeutic and adverse effects of chemotherapeutic regimen based on three drugs(taxol+ carboplatin/cisplatin+etoposide)and two drugs(carboplatin/cisplatin+etoposide)on the combined small cell lung cancer(CSCLC). Methods:A retrospective study was conducted based on the data of 62 CSCLC patients who were admitted to and treated at Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between July 2000 and April 2013.Of the 62 patients,19 received the three-drug regimen and 43 received the two-drug regimen.All patients received at least two cycles of chemotherapy and completed follow-up procedures.For each patient,the therapeutic efficacy was evaluated every two cycles,and toxicity was evaluated every cycle.Results:The response rates between the three-drug and two-drug groups were statistically significant(90%vs.53%,P=0.033).However,no statistical differences were observed in the disease control rate between the two groups(100%vs.86%,P=0.212).The three-drug regimen could induce a better median progression-free survival compared with the two-drug regimen,but with no statistical significance(10.5% vs.9.8%,P=0.484).Similarly,no statistical differences were noted in the median overall survival between the three-drug and two-drug groups(24.0%vs.17.5%,P=0.457).The incidence rates of grade IV bone marrow depression and the termination of the original regimen owing to severe adverse reactions were both significantly higher in the three-drug group than in the two-drug group(26.3%vs. 7.0%,P=0.036;31.6%vs.14.7%,P=0.004).Conclusion:The two-drug regimen had almost the same survival rate and lower toxicity compared with the three-drug regimen.When using the TEP/TCE regimen,a close attention should be focused on its adverse reactions. The findings of this work showed that the two-agent regimen should be one of the standard treatments for CSCLC.

combined small-cell lung cancer,chemotherapy,survival analysis,adverse reactions

10.3969/j.issn.1000-8179.20141670

天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤内科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室，天津市肺癌诊治中心（天津市300060）

*本文课题受国家自然科学基金项目（编号：81372517）及天津市科委面上课题（编号：11JCYBJC11300）资助

李凯likai5@medmail.com.cn

Medical Department of Pulmonary Neoplasms,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Lung Cancer Center,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

This work was supported by grants from the General Program of Tianjin Science and Technology Commission(No.:11JCYBJC11300)and the Natural Science Foundation of China(No.:81372517)

周婵专业方向为肺部肿瘤的综合治疗与基础研究。

E-mail：wifytal@sina.com