CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗复发性卵巢癌

王营 郭志 张炜浩 倪虹

·临床研究与应用·

CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗复发性卵巢癌

王营 郭志 张炜浩 倪虹

目的：探讨CT引导下125I粒子植入联合化疗治疗复发性卵巢癌患者的临床疗效及安全性。方法：回顾性分析采用125I粒子植入联合化疗治疗的21例复发性卵巢癌患者资料。共29处可评价病灶，其中25处适合125I粒子植入治疗。应用治疗计划系统制定125I粒子植入计划，在CT引导下植入粒子。粒子植入术后3 d内行紫杉醇脂质体静脉化疗，次日经肿瘤供血动脉灌注卡铂，每3周重复1次，随访观察治疗效果及并发症。结果：2个疗程化疗结束后125I粒子植入治疗的25处病灶中完全缓解（CR）为16%（4/25）、部分缓解（PR）为56%（14/25）、疾病稳定（SD）为12%（3/25）、疾病进展（PD）为16%（4/25），总有效率（CR+PR）为72%（18/ 25），疼痛缓解率为82.4%（14/17），KPS评分较治疗前升高（P=0.019）。中位无进展生存时间（PFS）为6.8个月，中位生存时间（OS）为14.2个月，1年生存率为42.9%（9/21），主要为血液学及消化道不良反应，所有患者未发生严重的放射性损伤并发症。结论：125I粒子植入治疗联合化疗能够提高复发性卵巢癌患者的临床缓解率，改善临床症状，并且耐受性良好。

复发性卵巢癌125I粒子 近距离放射治疗 化疗

卵巢癌的发病率虽居妇科恶性肿瘤第3位，但病死率却位居于首。肿瘤细胞减灭术联合铂类为主的化疗是卵巢癌的标准治疗方式，尽管初治缓解率可达60%～80%，但大多数患者最终复发［1］。125I粒子植入内放射治疗术能够有效控制肿瘤局部病灶，并且可以改变周围血管的通透性，促进化疗药物的吸收，提高其抗肿瘤活性［2］。化疗是一种全身治疗手段，能够杀灭其他部位的微小转移病灶，大量临床研究表明125I粒子植入联合静脉化疗能够明显提高临床疗效［3-4］。由于部分卵巢癌复发患者体力状态差，不能耐受常规剂量化疗，而动脉灌注化疗术能够提高肿瘤局部药物浓度，减轻全身不良反应［5］。因此，本研

究采用125I粒子植入联合静脉及小剂量动脉化疗治疗复发性卵巢癌，探讨治疗效果。

1 材料与方法

1.1材料

1.1.1一般资料收集天津医科大学肿瘤医院2010年1月至2012年9月接受125I粒子植入联合化疗治疗的复发性卵巢癌患者共21例。本组患者年龄37～73岁，中位年龄54岁，KPS评分60～100分。所有患者均失去手术机会，并经过不同疗程的静脉化疗后肿瘤持续进展（表1）。共29处可评价病灶，均经盆腔CT、MRI、PET/CT等影像学或病理证实，其中25处适合125I粒子植入治疗。患者主要症状中疼痛占81.0%（17/21），消化道症状如肛门坠胀、便秘等占66.7%（14/21）。

1.1.2仪器设备东芝Aquilion 16排螺旋CT扫描仪购自东芝公司（日本）；治疗计划系统（treatment planning system，TPS）购自珠海和佳医疗设备股份有限公司；转盘式粒子植入枪、18G粒子植入针及125I放射性粒子购自北京原子高科股份有限公司。125I放射性粒子的平均能量为27～35 keV，半衰期59.6 d，单个粒子的放射性活度为0.63～0.8l mCi，组织穿透能力为1.7 cm。

1.2方法

1.2.1125I粒子植入术术前常规行血常规、出凝血功能、肝肾功能及盆腔强化CT检查等。应用治疗计划系统确定125I粒子数量以及分布。计划靶体积（planning target volume，PTV）定义为肿瘤靶区外扩5～10 mm，匹配周边剂量（matched peripheral dose，MPD）为110～160 Gy。术中由CT扫描定位，选择穿刺方向及穿刺点，穿刺部位消毒、铺巾、麻醉，在CT引导下经皮穿刺植入125I粒子，间距0.5 cm。术后复查CT进行放射剂量评估，放射冷区给予补充植入粒子。1.2.2化疗125I粒子植入术后3 d内，经静脉输注紫杉醇脂质体（135 mg/m2），化疗前常规使用地塞米松、苯海拉明进行预处理。次日行动脉灌注化疗术，采用Seldinger法经股动脉穿刺引入导管，DSA监视下将导管选择到肠系膜下动脉或髂内动脉造影，观察肿瘤的血供状况，将卡铂（200 mg/m2）稀释后经导管缓慢灌入肿瘤供血动脉，常规给予保肝、止吐、护胃等对症处理，每21天重复1次。

1.3临床疗效及不良反应评估

1.3.1近期疗效评价标准治疗期间每个疗程化疗前进行实验室检查，包括血常规、肝肾功能、肿瘤标记物（CA125及HE4）等，每2个疗程复查盆腔CT。治疗结束后每2个月复查血常规、肿瘤标记物及盆腔CT。根据RECIST标准［6］进行疗效评价。完全缓解（CR）：所有靶病灶完全消失；部分缓解（PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%；疾病稳定（SD）：靶病灶最大径之和减少未达PR或增大未达PD；疾病进展（PD）：靶病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。

1.3.2疼痛缓解及KPS评分化疗结束后开始随访患者疼痛缓解情况及行KPS评分，直到随访结束。根据主诉疼痛分级（verbal rating scales，VRS）评价术前患者疼痛情况。疼痛治疗效果评价标准：1）完全缓解（CR）：疼痛完全消失；2）部分缓解（PR）：疼痛明显减轻，睡眠基本不受干扰，能正常生活；3）轻度缓解（MR）：疼痛有所减轻，但仍感明显疼痛，睡眠、生活仍受干扰；4）无效（NR）：疼痛无减轻。KPS评分根据患者体力状态分为0～100分，得分越高健康状况越好，生活质量越高。

1.3.3不良反应及并发症评估放射毒性反应参照肿瘤放射协作组/欧洲肿瘤研究及治疗（RTOG/ EORTC）毒性分级标准评价。化疗毒性反应依据NCI-CTC 3.0标准进行评价。

1.4统计学处理

采用SPSS 17.0软件进行统计学处理。局部控制率采用百分比描述，治疗前后KPS评分比较采用χ2检验，生存时间采用Kaplan-Meier法计算。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1125I粒子植入及化疗情况

经治疗计划系统验证2次治疗未达到要求，在“冷区”补种粒子，每例患者平均植入125I粒子31（17～

50）颗，平均接受4（1～6）个疗程化疗。1例患者行1个疗程化疗后因不良反应不能耐受、1例行2个疗程化疗后因疾病进展而中止，其余均行3个疗程以上化疗。

2.2疗效评价

2.2.1近期疗效2个疗程化疗结束后进行疗效评价，在125I粒子植入治疗的25处病灶中CR为16%（4/ 25）、PR为56%（14/25）、SD为12%（3/25）、PD为16%（4/25），总有效率为72%（18/25，图1）。

图1 治疗前后盆腔复发病灶情况Figure 1CT images obtained from a patient with recurrent ovarian cancer before and after surgery

2.2.2疼痛缓解及KPS评分2个疗程化疗结束随访时，治疗前伴有疼痛的17例患者中3例完全缓解、9例部分缓解、2例轻度缓解、3例无效。疼痛缓解率为82.4%（14/17）。患者的KPS评分与治疗前相比明显升高，差异具有统计学意义（P=0.019，表2）。

表221 例患者125I粒子植入联合化疗治疗前后KPS体力状态评分变化Table 2Change in Karnofsky's performance status scores before and after the treatment

2.2.3生存分析中位随访9.3（2～32）个月，患者4例因局部病灶进展、8例因全身广泛转移而死亡，其余9例均生存。中位无进展生存时间为6.8个月，中位生存时间为14.2个月，1年生存率为42.9%（9/21）。

2.3不良反应及并发症

125I粒子植入治疗相关并发症较轻微，包括发热、腹痛、穿刺路径出血等，经保守及对症治疗后恢复。1例患者在术后2个月时发现粒子移位至腹腔，随访12个月，未引起严重后果。所有患者未出现神经血管损伤、膀胱瘘、肠瘘等严重并发症。

化疗相关不良反应主要为血液学毒性及消化道反应，其他常见乏力、脱发等。其中Ⅲ～Ⅳ级不良反应主要包括：白细胞降低（23.8%）、中性粒细胞降低（19%）、血小板降低（4.8%）、脱发（61.9%）、恶心及呕吐（38.1%，表3）。

表321 例患者不良反应及并发症Table 3Adverse events and complications

3 讨论

复发性卵巢癌患者预后差，中位生存时间仅3～9个月。手术及化疗仍是复发性卵巢癌患者的主要治疗方法，但大部分复发患者已失去外科手术机会，并存在对化疗药物的耐药。放疗能够减轻肿瘤引起的疼痛、出血或压迫症状，并且与化疗联合应用效果更佳，但不良反应限制了其临床应用［7］。

125I粒子是一种放射性核素，可以持续释放γ射线，通过损伤肿瘤细胞DNA、诱导肿瘤细胞凋亡、促进细胞G2/M期阻滞等发挥抗肿瘤作用［8-9］。同时125I粒子的组织穿透力只有1.7 cm，对周围正常组织的损伤远远小于常规放射治疗。因此，125I粒子植入作为一种安全有效的内放射治疗，已广泛应用于前列腺癌等实体肿瘤的治疗，尤其在复发难治性肿瘤的治疗中显示了独特的优势［10-11］。此外，Cron等［2］研究表明125I粒子可以改变周围血管的通透性，促进化疗药物的吸收，增强其抗肿瘤活性；而紫杉醇是一种放射增敏剂，通过将细胞周期阻滞于对放射线敏感的G2/ M期实现其放射增敏作用。两种治疗方法可能具有

协同、增敏效应。在此基础上，本研究采用125I粒子植入联合化疗治疗复发性卵巢癌患者，肿瘤局部控制率为72%，疼痛缓解率为82.4%，KPS评分明显升高（P=0.019）。

Trimble等［12］研究结果表明，紫杉醇对铂类耐药性患者的总有效率仅为22%（4%完全缓解、18%部分缓解），中位生存时间为8.8个月。与之相比，本研究不仅明显提高了客观缓解率，且延长了患者生存时间。原因可能是：1）125I粒子近距离放射治疗与化疗之间具有协同、增敏效应，使耐药的肿瘤细胞对化疗药物重新敏感；2）125I粒子近距离放疗作为一种局部治疗手段，可以有效控制局部病灶，而化疗是一种全身治疗方式，能够杀灭其他部位的微小转移病灶，两者具有优势互补作用；3）虽经动脉灌注小剂量卡铂，但因其能够提高肿瘤局部药物浓度［5］，并且与125I粒子治疗具有协同增敏作用，能够取得与常规剂量静脉化疗相近甚至更好的疗效。

本研究患者的不良反应主要为血液学毒性及消化道反应，与Gladieff等［13］研究的紫杉醇/卡铂方案相比，不良反应未见明显增加，且未出现Monk等［14］报道的肠瘘、膀胱瘘等严重并发症。首先，本研究采用髂内动脉灌注小剂量卡铂，使化疗不良反应降低。其次，CT、超声等引导技术及治疗计划系统的不断完善，使经皮穿刺125I粒子植入治疗肿瘤具有创伤更小、定位更精确、粒子分布更合理等优点。最后，化疗与125I粒子植入治疗是两种作用机制不同的治疗方法，联合使用未加重不良反应。值得一提的是，虽然本研究只出现1例粒子移位，并且未引起周围组织损伤等后果，但此类并发症并不少见，一旦移位至放射敏感的器官，可能会引起严重后果。因此要注重术后随访，及早发现并进行相应处理。

综上所述，采用CT引导125I粒子植入联合化疗治疗复发性卵巢癌，具有创伤小、并发症少等优点，并且能够提高肿瘤局部控制率，延长患者生存时间，改善患者生活质量。但本研究尚存在一定缺陷，由于病例数偏少，未能设立单纯化疗或者粒子植入治疗对照组，并且缺乏远期随访，在以后的工作中将进一步完善上述存在问题。

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3Zhang S，Zheng Y，Yu P，et al.The combined treatment of CT-guided percutaneous125I seed implantation and chemotherapy for non-small-cell lung cancer［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2011，137（12）：1813-1822.

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13 Gladieff L，Ferrero A，De Rauglaudre G，et al.Carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in partially platinum-sensitive ovarian cancer patients：results from a subset analysis of the CALYPSO phaseⅢtrial［J］.Ann Oncol，2012，23（5）：1185-1189.

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（2014-03-12收稿）

（2014-05-19修回）

Computed tomography-guided125I seed implantation combined with chemotherapy in treating recurrent ovarian cancer

Ying WANG,Zhi GUO,Weihao ZHANG,Hong NI

Hong NI;E-mail:wnihong@aliyun.com

Objective:To evaluate the safety and efficacy of a palliative regimen of computed tomography(CT)-guided125I seed implantation combined with chemotherapy for recurrent ovarian cancer.Methods:A total of 21 patients with recurrent ovarian cancer, who received125I seed implantation and chemotherapy,were retrospectively analyzed.Out of the 29 lesions detected,25 lesions were suitable for125I seed implantation.Treatment planning system(TPS)was implemented preoperatively to determine the number and distribution of125I seeds.Under CT guidance,125I seeds were implanted into the recurrent lesions using the TPS.Within 3 d of125I seed implantation,liposomal paclitaxel was administered by intravenous infusion on day 1 and carboplatin by infusion via the feeding artery of tumor on day 2.Chemotherapy was repeated on a 21-day schedule.Efficacy and complications were evaluated during follow-up.Results:After two cycles of chemotherapy,out of the 25 recurrent lesions that underwent125I seed implantation,four lesions showed complete remission,14 with partial remission,three with stable disease,and four with progression of disease.The objective response rate was 72%,and the pain relief rate was 82.4%.Karnofsky's performance status scores increased dramatically(P=0.019).The median progression-free survival time was 6.8 months,median overall survival time was 14.2 months,and the 1-year survival rate was 42.9%.Hematologic toxicity and gastrointestinal reactions were the primary adverse conditions.No severe radiation complications and treatment-related deaths were observed in all patients.Conclusion:CT-guided125I seed implantation combined with chemotherapy is active and well-tolerated in patients with recurrent ovarian cancer.This combined treatment cannot only significantly enhance the objective response rate,but also leads to remarkable improvement in cancer-related symptoms.

recurrent ovarian cancer,125I seed,brachytherapy,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140396

天津医科大学肿瘤医院介入治疗肿瘤科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市肿瘤防治重点实验室（天津市300060）

倪虹wnihong@aliyun.com

Department of Interventional Therapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

王营专业方向为肿瘤的微创治疗及肿瘤耐药相关临床与基础研究。

E-mail：wywq.cool@163.com