原发性血小板增多症62例

张传辉 祁 啸 邸 鑫 许锦花 金 鑫 李小丰 王秀丽

(吉林大学第二医院肿瘤血液科，吉林 长春 130041)

原发性血小板增多症(ET)是克隆性造血干细胞疾病，属于骨髓增殖性肿瘤(MPN)中的一种类型。其特征为血小板计数增多以及与之相关的血栓形成和出血并发症，可进展为骨髓纤维化或急性髓系白血病。诊断上需排除反应性血小板增多症以及其他与血小板计数增多有关的髓系恶性肿瘤。ET发病机制可能与JAK2基因V617F〔1〕、血小板生成素受体(MPL)基因突变有关〔2〕。本文将我院收治、62例ET患者临床资料进行统计分析，旨在提高临床医生对ET的认识，避免误诊、漏诊。

1 资料和方法

1.1一般资料 收集2009年3月至2015年3月在我院收治的62例ET病例。诊断依据2008年WHO制定的诊断标准〔3〕，62例患者均有骨髓形态学、骨髓组织病理学检查，其中45例有JAK2 V617F基因突变检测结果。对其临床特征、血常规变化、骨髓细胞形态学特点、骨髓病理情况及JAK2 V617F基因突变检测结果进行回顾性分析。

1.2统计学方法 应用SPSS21.0软件，计数资料用χ2检验;非正态分布计量资料采用中位数(M)及Mann-Whitney U非参数检验。

2结果

2.1性别及年龄分布 62例ET患者中男27例，女35例;年龄17～78岁，中位年龄56.5岁。＜30岁1例(1.6%)，31～40岁10例(16.1%)，41～50岁11例(17.7%)，51～60岁20例(32.2%)，61～70岁11例(17.7%)，71～80岁9例(14.5%)。

2.2主要临床表现 62例ET患者中血栓栓塞的发生率较高为48.38%(30例)，其中血栓栓塞发生于脑部最多见，为33.87%(21例)，心肌梗死7例(11.29%)，脾静脉、右下肢静脉血柱各1例(1.61%)。其他表现:皮肤黏膜基白11例(17.74%)，头晕12例(19.35%)，肝肿大5例(8.06%)，脾肿大18例(29.03%);出血5例(8.06%)，其中鼻出血2例，齿龈、消化道出血及肉眼血尿各1例。此外，并发症中以高血压、冠心病发生率最高，分别占35.48%、25.80%，合并糖尿病发生率为17.90%。

2.3实验室检查

2.3.1血常规 62例ET患者中位血小板计数931.5×109/L(502.0×109/L ～2 544.0×109/L)，中位白细胞计数10.5×109/L(4.8×109/L ～19.9×109/L)，中位血红蛋白 138 g/L(63～216 g/L)。其中三系增高者5例，血小板增高伴白细胞增多者31例，48例血红蛋白在正常范围，异常14例。其中增高5例，减低9例;白细胞增高31例，无白细胞减低病例。

2.3.2骨髓象 62例患者均进行了骨髓细胞形态学检查，表现为骨髓增生活跃或明显活跃，巨核细胞增多，中位巨核细胞数为78(2～1 127)个/片。骨髓及外周血中巨核细胞多呈大片、簇状分布。骨髓活检也均提示增生活跃或明显活跃，粒、红系细胞及各阶段比例大致正常;巨核细胞显著增多，呈簇状分布。骨髓巨核细胞数量与血小板增多数量无相关性。

2.3.3融合基因及突变检测 有45例进行JAK2 V617F基因突变检测，基因突变阳性率为51.1%。通过χ2检验证实JAK2 V617F基因突变阳性患者白细胞计数高于突变阴性患者，突变阴性患者的血小板计数高于突变阳性患者(P＜0.05)。20例行BCR/ABL融合基因检测，结果均显示阴性。见表1。

表1 JAK2 V617F基因突变发生率与年龄及血常规各项指标关系

2.4治疗情况 确诊后62例ET患者中单用羟基脲治疗者10例(16.1%);单用干扰素治疗者12例(19.4%);接受羟基脲联合干扰素治疗者26例(41.9%);仅对症支持治疗14例(22.6%)。在上述治疗基础上同时给予改善微循环治疗。

3讨论

ET患者起病缓慢，部分患者无明显症状或体检发现血小板明显增多，也有患者因血栓栓塞症状就诊检查后明确ET诊断。本组62例患者中，约有15%患者体检发现血小板计数增多，40%患者在诊治心脑血管疾病过程中发现血常规异常。其中血栓形成是患者致残或致死的重要因素。文献〔4〕报道可致血栓事件发生的危险因素有年龄＞60岁和既往有血栓病史，此外还包括血小板数＞1 000×109/L、高脂血症、高血压、糖尿病和吸烟等。有文献报道ET患者伴出血占23.1%〔5〕本组中出血发生率较文献报道少。引起出血的机制尚不明确，目前认为主要与血管性血友病因子(vWF)相对缺乏或高分子量的vWF多聚体减少有关，出血多累及皮肤及黏膜，表现为皮肤瘀斑、鼻出血、齿龈出血及消化道出血〔6〕。文献报道大约有10%的ET患者在诊断时可触及轻度的脾肿大〔7〕。如果ET患者病程中出现脾脏进行性肿大，应警惕是否向骨髓纤维化进展。ET患者血常规多表现为持续的血小板升高(≥450×109/L)，常常伴有白细胞增多及血红蛋白浓度升高。分析其贫血原因可能与出血及铁缺乏导致血红蛋白水平下降有关。

ET患者血小板寿命通常正常，其发生血小板增多的原因是巨核细胞产生血小板增多。多个研究组报道了在MPN患者中多数有JAK2基因外显子的点突变，JAK2蛋白617位点的缬氨酸被苯丙氨酸取代(V617F)〔8〕。研究显示JAK V617F突变可导致JAK-STAT、PI3K-AKT和MAPK-ERK通路激活，使红系祖细胞中死亡受体诱导的细胞凋亡减少，促进造血细胞系的G1/S期转化，增强造血细胞增殖，促进细胞增生和分化〔9〕。国外报道50% ～60%的ET患者伴有JAK2 V617F突变〔10〕。本组资料突变阳性率符合上述文献报道。按照有无JAK2 V617F突变可将ET患者分为两类，JAK2 V617F突变阳性患者年龄偏大，白细胞数及血红蛋白水平较高，但血小板数低于突变阴性患者〔11〕。JAK2 V617F突变阳性患者白细胞数较高，血小板数低于突变阴性患者的原因和机制目前尚无文献报道。

在JAK2 V617F阴性患者中，约10%伴有促血小板生成素受体MPL基因10号外显子突变〔2〕。提示应进行MPL基因突变检测，提高JAK2 V617F阴性患者ET的诊断率。近期有文献报道在70% ～80%的JAK2和MPL突变阴性的ET患者中存在钙网蛋白基因(CALR)突变，CALR基因突变的发现填补了JAK2/MPL突变阴性ET分子生物学诊断的空白〔12〕。CALR蛋白是一种钙通道结合分子伴侶，是进化上高度保守的多功能蛋白，在体内发挥多种功能，如参与免疫反应、调节细胞增殖、凋亡、细胞吞嚼和纤维化过程，突变后C端氨基酸结构改变可能引起蛋白功能改变〔13〕。考虑到CALR突变是JAK2和MPL突变阴性ET患者的特异性分子标志物，目前已有学者提出应进一步修订WHO关于骨髓增殖性肿瘤的诊断标准，建议新的诊断标准中包含CALR基因突变〔14〕。

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