外用0.5% 5－氟脲嘧啶治疗日光性角化病效果的meta分析

周自广 宋云焕

(郑州市第一人民医院 河南 郑州 450000)

日光性角化病(actinic keratosis，AK)是临床常见的损害之一。他们发生于头、颈、躯干上部和四肢日光损伤部位［1］。据估计有10%的AK 可发展成浸润性鳞状细胞癌［2］，必须积极治疗。目前常用的治疗方法有刮除、外科切除、激光、冷冻和外用5－氟脲嘧啶(5－Fu)、咪喹莫特、双氯芬酸等，与刮除、冷冻直接针对皮损的“点”治疗不同，外用药物更可能覆盖皮损“点”周围的亚临床病变［3－4］。本研究收集所有0.5%5－Fu治疗AK 的临床随机对照试验(RCT)，以循证医学的方法对0.5% 5－Fu 治疗AK 作一科学的评价。

1 资料及方法

1.1 纳入标准与排除标准 ①研究类型:随机对照试验(RCT)。②研究对象:临床诊断为AK 的患者。③干预措施:试验组采用0.5% 5－Fu 治疗，对照组采用安慰剂治疗。④主要测量指标:皮损完全清除率;皮损部分清除率(＞75%皮损)。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane 图书馆(2014年第1 期)、Cochrane 协作网皮肤病专业试验数据库、Medline(1966 ～2014)，NGC，Embase(1974 ～2014)和中国生物医学文献数据库(CBM，1978 ～2014)。检索词:(5－flurouracil)and(actinic keratosis)，限定为随机对照试验，手工查找检索到文献的参考文献。

1.3 文献评价 由2 名研究者用统一的表格独立进行纳入文献质量评估和交叉核对。如遇分歧通过讨论或咨询第3 人解决。各研究的方法学质量分析按照5方面进行质量评价:①是否正确采用随机分配方法;②是否采用盲法，盲法是否正确实施;③是否报道失访情况;④分配隐藏情况;⑤是否采用意向性分析。

1.4 统计学处理 纳入研究有足够相似性时，采用Cochrane 协作网提供的RevMan 4.3 软件进行meta 分析，否则采用描述性分析。采用χ2检验分析各试验结果间的统计学异质性，以α=0.05 为检验水准;当各研究间无统计学异质性时采用固定效应模型进行合并分析;如研究间存在统计学异质性时，尽可能找出异质性的来源，如不存在临床异质性和方法学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。纳入的定性资料(二分类变量)采用RR 值和95%CI 为疗效分析统计量。

2 结果

2.1 入选试验基本情况 通过检索摘要和阅读全文，初步纳入相关文献21 篇，其中3 篇文献［5－7］符合纳入标准，另18 篇被排除。纳入的3 篇文献均为随机对照、双盲、多中心临床试验，发表年限2002年至2004年，3 项实验均以皮损清除率为结局指标。入选试验基本情况见表1。

2.2 试验方法的质量评估 3 篇文献所采用的随机方法恰当，均为双盲，并具体描述了剔除与退出的数量和理由，采用了意向性分析。按Jadad 评分量表评分3篇文献均为5 分，属高质量研究。见表1。

表1 各纳入研究的基本情况

2.3 疗效分析 3 项研究均以皮损完全清除率及皮损部分清除率为主要疗效指标，疗程为1 周、2 周及4周，本研究以皮损完全清除率为结局指标进行meta分析。

2.3.1 疗程1 周 3 项研究均进行了0.5% 5－Fu 外用治疗AK 与安慰剂的比较，异质性检验P=0.65，表明3 研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析(图1)。合并效应量RR 为9.66［95% CI(2.49，37.54)］，其差异有统计学意义(P=0.001)，表明疗程1周时，0.5% 5－Fu 乳膏临床疗效优于安慰剂。

2.3.2 疗程2 周 纳入2 项研究［5－6］，异质性检验P=0.33，表明两研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析(图1)。合并效应量RR 为8.43［95%CI(1.70，41.71)］，其差异有统计学意义(P =0.009)，表明疗程2 周时，0.5% 5－Fu 乳膏临床疗效优于安慰剂。

2.3.3 疗程4 周 纳入2 项研究［5－6］，异质性检验P=0.49，表明各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行合并分析(图1)。合并效应量RR 为15.27［95% CI(3.15，73.98)］，差异有统计学意义(P =0.0007)，表明疗程4 周时，0.5% 5－Fu 乳膏临床疗效优于安慰剂。

图1 0.5% 5－氟尿嘧啶与安慰剂比较的meta 分析

2.3.4 不同疗程的比较 2 项研究［5－6］还进行了不同疗程的比较，meta 分析结果显示:疗程4 周的临床疗效优于疗程1 周及2 周，合并效应量RR 分别为2.56［95% CI(1.23，5.33)］、1.80［95% CI(1.19，2.70)］，差异有统计学意义(P ＜0.05)。疗程1 周及2 周比较，差异无统计学意义(P=0.61)。

2.4 不良反应 5－Fu 外用治疗AK 的不良反应主要为局部反应，约50%的受试者出现局部皮肤刺激(红斑、干燥、烧灼等)，皮肤刺激的发生率随疗程的延长而增加，但在3 周以后开始下降，可能与受试者逐渐耐受有关。各实验组皮肤刺激的发生率高于安慰剂组，差异有统计学意义，但多为轻中度，患者可以耐受，无严重不良反应，没有患者因严重不良反应退出实验。

2.5 发表偏倚分析 由于纳入分析的RCT 仅3 篇，未进行倒漏斗图分析，有待更多的RCT 进行有无发表偏倚的评价。

3 讨论

日光性角化病又称光线性角化病，可能与紫外线有关，往往发生于面部、手背等曝光部位，常见于中年以上人群，是皮肤发生的一种常见表皮内肿瘤。曾经认为它是一种癌前期病变，但目前更倾向于原位鳞状细胞癌［8］。未予治疗的AK 可发展为浸润性鳞状细胞癌，同时也是基底细胞癌或黑素瘤的危险因素［2］，故必须进行积极治疗。

5－Fu 属于抗肿瘤、抗代谢药物，它通过阻断脱氧尿苷酸向胸苷酸的转变，从而影响DNA 和RNA 合成［6］。本研究纳入3 个0.5% 5－Fu 治疗AK 的随机对照试验，疗程为1 周、2 周或4 周，包括528 例患者，临床诊断为AK，年龄＞18 岁，皮损数目≥5 个。对皮损完全清除率的meta 分析显示:疗程1 周、2 周及4 周时，临床疗效均优于安慰剂，差异有统计学意义;疗程4 周的临床疗效优于疗程1 周及2 周，差异有统计学意义。不良反应主要为局部皮肤反应，随疗程的延长而增加，但多为轻中度，患者具有较好的耐受性。总之，本研究表明0.5% 5－Fu 治疗AK(1 次/d，疗程1 ～4 周)安全有效，与之前高浓度5% 5－Fu 治疗AK(2 次/d，疗程4 周)相比［13－15］，两者临床疗效相当，但不良反应更少。

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［8］James W D，Berger T G.安德鲁斯临床皮肤病学［M］.第10 版.北京:科学出版社，2008:426－430.