化疗联合中药治疗在结直肠癌术后的临床效果观察

张 超 韩振国

山西医科大学第一临床医学院，太原030001

化疗联合中药治疗在结直肠癌术后的临床效果观察

张 超 韩振国▲

山西医科大学第一临床医学院，太原030001

目的观察化疗联合中药治疗在结直肠癌术后的临床效果。方法2012年9月～2014年9月，将60例结直肠癌术后患者随机分为两组，中药组（30例）采用FOLFOX6化疗方案联合中药，对照组（30例）单纯FOLFOX6化疗方案。比较两组的中医证候疗效、中医症状积分、不良反应情况、血清癌胚抗原（CEA）和T细胞亚群。结果中药组、对照组的中医证候疗效总有效率分别为70.00％、26.67％，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后的中医症状积分分别为（8.36±3.81）、（15.40±4.90）分，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组不良反应发生情况的比较：中药组治疗后的RBC、PLT水平显著高于对照组（P＜0.05）；中药组治疗后的ALT、AST水平显著低于对照组（P＜0.05）；两组的消化道毒性和神经毒性反应情况差异有统计学意义（P＜0.05）。中药组治疗后的CD4+较对照组明显升高，CD8+明显减低（P＜0.05）。结论结直肠癌术后化疗联合中药可以有效改善化疗引起的不良反应（骨髓抑制、消化道毒性和神经毒性反应），提高免疫力。

化疗；中医中药；结直肠癌

结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见消化系统恶性肿瘤之一。随着全球人口老龄化和物质生活水平的提高，结直肠癌的患病率及死亡率在我国乃至世界有逐渐上升的趋势，是常见的十大恶性肿瘤之一［1］。目前治疗结直肠癌手段包括手术切除、放疗、化疗及免疫治疗等，而运用中医药与中西医结合治疗晚期结直肠癌己经成为常用的治疗方法，是结直肠癌综合治疗中的有效手段之一，也是如何提高结直肠癌患者生存率和生活质量研究的重要方向。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年9月～2014年9月在山西大医院普通外科行结直肠癌手术并行术后化疗（FOLFOX6化疗方案）的患者60例。将患者随机分组，中药组30例：男性19例，女性11例，年龄41～77岁，平均（59.07± 9.30）岁，平均体重（65.12±8.03）kg，其中结肠癌18例，直肠癌12例，经病理检查腺癌25例，其他5例；对照组30例：男性18例，女12例，年龄36～79岁，平均（60.07±9.29）岁，平均体重（63.14±8.43）kg，其中结肠癌20例，直肠癌10例，经病理检查腺癌26例，其他4例。两组的年龄、性别、体重、临床表现、病理分期、分级差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

①依据中国抗癌协会主编的1999年版新编常见恶性肿瘤诊治规范（大肠癌分册）中的诊断标准；②大肠癌分期参照2003年修订的国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）和美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）联合制订的TNM分期法［2］。

1.3 纳入标准

①在本科进行过手术并病理学证实的结直肠癌患者；②具有明确的TNM分期；③根治术后至少完成3个疗程的辅助化疗；④预计生存期＞6个月，主要脏器功能正常；⑤自愿加入研究，依从性好，可随访。

1.4 排除标准

①全身情况差，不能坚持按疗程服用中药者；②病变范围大，已侵及外周组织或已有多发远处转移者；③合并可能影响治疗和预后的疾病，如心肌梗死、脑卒中、严重心肺肝肾脏器功能不全、精神疾病等。

1.5 研究方法

1.5.1 化疗方案两组患者于术后4～6周均接受FOLFOX6化疗方案，方案为：奥沙利铂85 mg/m2于第1天静脉滴注，2 h内输入完毕，亚叶酸钙400 mg/m2于第1天静脉滴注，2 h内输入完毕，氟尿嘧啶400 mg/m2于第1天静脉推注，氟尿嘧啶1200 mg/（m2·d）持续静脉滴注2 d（总量2400 mg/m2输注46～48 h）于第1天开始，每2周重复1次，6周为1个疗程。为预防胃肠道反应化疗前后均采用5-羟色-3受体拮抗剂（昂丹司琼），为预防奥沙利铂的神经毒性化疗期间均应忌生冷食物。

1.5.2 中药组采用中药基本方加减联合FOLFOX6化疗方案，中药基本方：柴胡10 g，黄芩20 g，半夏10 g，党参20 g，川花椒8 g，炙甘草8 g，大枣8个，陈皮30 g，白芍20 g，川军5 g，丹参20 g，牡蛎20 g，五味子10 g，王不留30 g，夏枯草20 g，苏子20 g，银花20 g，连翘20 g，蒲公英20 g，白花蛇舌草20 g，黄药子20 g。中药用药时间为化疗前1周至化疗后1周。1剂/d，分早晚2次口服，100 ml/次，疗程结束后观察疗效。

1.5.3 对照组单纯使用FOLFOX6化疗方案。

1.6 观察指标

参照《中药新药临床研究指导原则》［3］中相关标准，分别于治疗前后观察食少纳呆、体倦乏力、食后腹胀、大便异常、神疲懒言、口淡不渴、腹痛绵绵、恶心呕吐、脘闷、肠鸣、面色萎黄、水肿、排便无力等临床症状，无症状计0分，根据症状的轻、中、重分别计为1、2、3分。并根据积分法判定中医症状疗效。

化疗不良反应比较包括骨髓抑制（常表现为外周血细胞中WBC、RBC、PLT计数降低，使用自动化血液分析仪作血常规检验时可获得具体数值），肝脏毒性（ALT、AST，可通过全自动生化分析仪测得），消化道毒性（恶心呕吐、食欲减退、腹胀腹泻），神经毒性（口周麻痹）等。

肿瘤标志物和免疫功能的比较：肿瘤标志物（CEA可作为术后监测肿瘤复发的一个重要指标，通过酶联免疫吸附法测得），T细胞亚群（CD4+、CD8+可通过流式细胞仪测得）可反映免疫功能。

1.7 中医证候疗效判定标准

参照国家中医药管理局医政司编制的《中医病证诊断疗效标准》（第6版）的相关疗效判定标准制订。①显效：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95％；②有效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％；③好转：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％；④无效：中医临床症状、体征均地明显改善，甚至加重，证候积分减少＜30％。计算公式为：［（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分］× 100％。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100％。

1.8 统计学方法

数据采用SPSS 17.0软件进行统计分析，计量资料用x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组中医症候疗效的比较

中药组的总有效率为70.00％，对照组为26.67％，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组中医症候疗效比较（n）

2.2 两组中医症状积分的比较

两组治疗后的中医症状积分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组中医症状积分的比较（分，x±s）

2.3 两组不良反应情况的比较

2.3.1 骨髓抑制中药组治疗后的RBC、PLT水平显著高于对照组（P＜0.05）（表3）。

表3 两组治疗前后WBC、RBC、PLT水平的比较（×109/L，x±s）

2.3.2 肝脏毒性反应中药组治疗后的ALT、AST水平显著低于对照组（P＜0.05）（表4）。

表4 两组治疗前后ALT、AST水平的比较（IU/L，x±s）

2.3.3 消化道毒性和神经毒性反应两组的消化道毒性和神经毒性反应情况差异有统计学意义（P＜0.05）（表5）。

表5 两组消化道毒性和神经毒性反应情况的比较［n（％）］

2.4 两组治疗前后CEA水平、T细胞亚群的比较

中药组治疗后的CD4+较对照组明显升高，CD8+明显减低（P＜0.05）（表6）。

表6 两组治疗前后CEA水平、T细胞亚群的比较（x±s）

3 讨论

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中其发病率位列第三，肿瘤相关死亡率位列第二，在我国其发病率与死亡率均已呈逐年上升趋势［5-7］。流行病学统计数据显示，2007年全球新发结直肠癌近120万，死亡约60万。2008年美国新发病例14.8万，死亡病例约5万［8］。结直肠癌是一种生长较缓慢的恶性肿瘤，原发肿瘤的倍增时间平均为620 d，因此在产生临床症状前肿瘤已经经历了长时间的生长和发展，早期可无症状或缺乏特异性而未能引起重视，直至出现肠道梗阻、便血、身体消瘦等症状后才被确诊，此时病情已发展到中晚期，其中约有1/3的患者丧失了最佳的手术时机［9］，而即便能够手术的患者，术后肿瘤的复发和转移率高达50％左右［10］，对于无法手术的患者，仅给予支持治疗的中位生存期是6个月，联合化疗的综合治疗中位生存期可达24个月［11］，因此，当前对结直肠癌的治疗依然是以手术治疗为主，辅之以放射治疗、化疗药物治疗、靶向药物及中医药治疗等综合治疗，其中，化疗对防止复发及降低病死率有重要作用，但是化疗药物选择性差，在杀伤肿瘤细胞的同时，也有将正常细胞和免疫细胞一同杀灭，并且可刺激胃肠道，抑制骨髓造血功能、降低机体免疫力等，这使相当一部分人中止或放弃了化疗。研究发现，化疗配合中医中药治疗，可以延长生存期，减少肿瘤复发，减轻化疗的副作用，提高生活质量，故本研究旨在观察化疗联合中药治疗对结直肠癌术后的效果及不良反应的影响。

中医药疗法可以运用于大肠癌的各期治疗中，旨在调节机体抗癌防癌能力，增强综合治理效果，减轻放、化疗的毒副作用，缓解症状，提高患者的生存质量，延长其生命，其根本治疗原则是扶正祛邪，扶正可健脾和胃，滋养肝肾、益气补血、回阳固脱等，祛邪可清热利湿、辛散温通、消导通滞、行气活血、驱毒化郁、散结软坚、攻下逐瘀等。一般认为，早期正盛邪实，治以攻邪为主，中期正邪俱伤，治以攻补兼施，晚期治以扶正为主，佐以攻邪，正如《医宗必读·积聚》提出的“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅则任受攻；中者受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受攻且补，末者病觉经久，邪气侵凌，正气稍残，则任受补”。总之结直肠癌的治疗包括增强机体抗癌能力，祛除内外致病因素，攻伐癌毒三大内容，而本研究的基本方剂作用机制正是如此，例如清热解毒的有银花、连翘、蒲公英、白花蛇舌草，软坚散结的有王不留、夏枯草、牡蛎、苏子、半夏，抑菌、抗癌、清理血液的有半枝莲、白花蛇舌草，扶正祛邪的有黄芩、党参、白花蛇舌草等，因此在本研究中中药组在血细胞计数、肝功能、消化道不良反应和神经毒性反应等方面明显优于对照组，表明中药在降低化疗药物不良反应中的确切作用。

现代实验研究发现，中药具有抗结直肠癌的作用，主要机制有抑制肿瘤细胞增殖和促进细胞凋亡，抑制端粒酶的活性，阻断细胞周期的进展，抑制肿瘤血管内表皮生长因子的生成，阻断结肠癌细胞迁移等［12］。柴胡多糖可使吞噬功能增强、自然杀伤细胞功能增强，提高淋巴细胞转核率，对辐射损伤的小鼠具有非常显著的保护作用和增强免疫的效果［13］。宋景贵等［14］报道，柴胡提取物对人肝癌SMMC-7721细胞线粒体代谢活性，细胞增殖以及小鼠移植S-180实体肿瘤有明显抑制作用。黄芪水提物和活性成分具有消除肿瘤患者过量的淋巴细胞作用，从而使正常免疫功能得到恢复，体外用小鼠肺巨噬细胞加黄芪提取液后，其吞噬白色葡萄球菌的能力显著增强［15］。黄芩能刺激NK细胞或间接增加自然杀伤细胞毒因子（NKCFO）释放，提高正常人及肿瘤患者的NK细胞活性，白芍总苷调节白细胞介素-1的产生可能是其发挥免疫调节及防治关节炎的机制之一，王兴旺等［16］研究发现，腹腔注射白芍总苷可使异常增强的小鼠细胞免疫恢复正常，丹参对喜树碱、环磷酰胺的抗癌活性有增效作用，白花蛇舌草在体外实验对急性淋巴细胞型、粒细胞型、单核细胞型以及慢性粒细胞型的肿瘤细胞有较强抑制作用，Gupta等［17］发现，白花蛇舌草水提物能抑制8种癌细胞系细胞的生长，并且对正常细胞系毒性很小。赵艳［18］发现，黄药子提取物对3种人源癌细胞（宫颈癌细胞株Siha、HeLa，肝癌细胞株Hep）的生长均有明显的抑制作用。苦参碱是苦参根提取物中的一种成分，研究发现［19］，不同浓度的苦参碱能抑制结肠癌细胞SW1116细胞的增殖，促进其凋亡，其作用机制可能与上调Fas和Bax mRNA表达有关。大蒜素是一类含巯的有机物，刘扬清等［20］采用MTT法检测大蒜素对Lovo细胞增殖抑制能力，结果发现大蒜素可抑制人结肠癌Lovo细胞增殖，具有明显量效和时间依赖性，槲皮素对人结肠癌SW-480细胞的增殖有抑制作用，且能诱导SW-480细胞凋亡，是一种高效低毒的药物。

综上所述，在结直肠癌治疗过程中中医药结合化疗，不仅可以增加患者对化疗的敏感性从而提高治疗效果，还可以减少化疗的毒副作用，减轻患者的痛苦，最重要的是，中医药还可以提高患者的免疫力，提高机体的抗病能力，巩固化疗，效果比单纯化疗更好，值得临床推广应用。

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Clinical effect observation of chemotherapy combined with Chinese herbs treatment after colorectal cancer surgery

ZHANG ZhaoHAN Zhen-guo▲
The First School of Clinical Medicine of Shanxi Medical University，Taiyuan030001，China

Objective To observe the clinical effect of chemotherapy combined with Chinese herbs treatment after colorectal cancer surgery.Methods From Septemper 2012 to Septemper 2014，60 patients undergone colorectal cancer surgery were evenly divided into two groups，Chinese medicinal group（combination of FOLFOX6 chemotherapy regimen combined with Chinese herbs）and control group（only FOLFOX6 chemotherapy regimen）.The curative effect of TCM syndrome，TCM symptom score，adverse reaction，serum carcino-embryonic antigen（CEA）and T cell subset between two groups was compared respectively.Results The total effective rate of TCM syndrome in Chinese medicinal group and control group was 70.00％and 26.67％respectively，and there was a statistical difference between two groups（P＜0.05）.The TCM symptom score in two groups after treatment was（8.36±3.81）points and（15.40±4.90）points，and there was a statistical difference between two groups（P＜0.05）.Comparision of adverse reaction between two groups:RBC，PLT level after treatment in Chinese medicinal group was obviously higher than that of control group respectively（P＜0.05）；ALT，AST level after treatment in Chinese medicinal group was obviously lower than that of control group respectively（P＜0.05）；there was a statistical difference of gastrointestinal toxicity and neurotoxicity response between two groups（P＜0.05）.CD4+was obviously increased while CD8+was obviously decreased after treatment in Chinese medicinal group compared with control group（P＜0.05）.Conclusion After colorectal cancer surgery，chemotherapy combined with Chinese herbs can effectively improve adverse reaction induded by chemotherapy（myelosuppression，gastrointestinal toxicity and neurotoxicity response）and immunity.

Chemotherapy；Traditional Chinese medicine；Colorectal cancer

R735.3+5

A

1674-4721（2015）05（b）-0135-05

2014-12-02本文编辑：许俊琴）

张超（1987-），男，山西长治人，2012级在读硕士研究生，专业：外科学；研究方向：消化道肿瘤

▲通讯作者：韩振国（1970-），男，山西太原人，硕士，副主任医师，研究方向：消化道肿瘤