中西医结合治疗难治性肾病综合征28例临床观察

安金龙 周丽娜 张文军 金仲达 俞仲贤 张雪峰

（常熟市第一人民医院，江苏常熟 215500）

中西医结合治疗难治性肾病综合征28例临床观察

安金龙 周丽娜 张文军 金仲达 俞仲贤 张雪峰

（常熟市第一人民医院，江苏常熟 215500）

目的：观察柴苓汤、百令胶囊联合小剂量环孢素治疗难治性肾病综合征的疗效。方法：原发性难治性肾病综合征患者53例，随机分为治疗组28例，对照组25例。治疗组予柴苓汤、百令胶囊及小剂量环孢素治疗，对照组予足量环孢素。治疗6个月后观察并比较2组临床疗效及24h尿蛋白定量（UTP）、血浆白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）改善情况，观察治疗期间不良反应发生情况。结果：治疗组总有效率为78.6%，对照组为72.0%，组间比较无统计学差异。治疗后2组24h UTP均较治疗前明显下降（P＜0.05），治疗后组间比较无统计学差异，血ALB、Scr指标2组治疗前后及治疗后组间比较均无统计学差异。血压及转氨酶升高等不良反应发生率治疗组为14.0%，对照组为40.0%，治疗组明显低于对照组（P＜0.05）。结论：柴苓汤、百令胶囊联合小剂量环孢素治疗难治性肾病综合征与使用足量环孢素治疗的对照组疗效相当，由于减少了环孢素的用量，大幅度降低了不良反应发生率，值得进一步研究。

柴苓汤 百令胶囊 环孢素A 肾病综合征 尿蛋白 血浆白蛋白 血肌酐

肾病综合征是临床较为常见的慢性肾脏疾病，治疗以使用激素为主，但是长期服用激素会继发感染、股骨头无菌性坏死等并发症。难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素依赖、抵抗或经常复发的肾病综合征。环孢素A（CsA）是治疗肾病综合征的二线药物，主要用于难治性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有效而不良反应较大者，对使用肾上腺皮质激素有禁忌者也可作为一线药物，但常规剂量CsA也可引起肝肾功能损害、血压升高等不良反应。本研究使用柴苓汤、百令胶囊联合小剂量环孢素治疗难治性肾病综合征，并与单纯使用足量环孢素治疗的对照组进行对比观察，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料选取2009年1月至2014年8月在常熟市第一人民医院中医科门诊及住院的原发性难治性肾病综合征患者53例，采用随机数字法分为2组。治疗组28例：男16例，女12例；年龄24～70岁；21例行肾活检，病理类型示系膜增生性肾炎3例，IgA肾病8例，膜性肾病7例，局灶节段性肾小球硬化2例，微小病变肾病1例。对照组25例：男14例，女11例；年龄22～70岁；8例行肾活检，病理类型示系膜增生性肾炎1例，IgA肾病3例，膜性肾病3例，局灶节段性肾小球硬化1例。2组患者一般情况比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。所有患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准所有患者均符合难治性肾病综合征诊断标准［1］：肾上腺皮质激素依赖、抵抗或经常复发的肾病综合征，且经配合其他免疫抑制剂治疗无效。肾上腺皮质激素抵抗：使用肾上腺皮质激素（相当于泼尼松每日1mg/kg）8周后不缓解。肾上腺皮质激素依赖：在最初缓解后于糖皮质激素减量过程中复发或停药2周内复发。经常复发：最初缓解后6个月内复发2次，或1年内复发3次。

2 治疗方法

2.1 对照组予环孢素A软胶囊（商品名：新赛斯平胶囊，杭州中美华东制药有限公司生产，批号：110860、111054、130553、130756），用量每日4mg/kg，分早晚2次服用。

2.2 治疗组予中药柴苓汤加减，处方：生黄芪30g，党参15g，炒白术15g，川桂枝10g，柴胡10g，黄芩15g，法半夏10g，茯苓15g，泽兰10g，泽泻10g，炙甘草10g。血瘀者加川芎30g、莪术10g、益母草30g；湿热者加石苇30g、六月雪30g；肾虚者加杜仲15g、桑寄生30g、肉苁蓉10g。每日1剂，水煎400mL，分2次服用。百令胶囊（杭州中美华东制药有限公司生产，批号120669、120821、130811），每次4粒，每日3次口服。环孢素A软胶囊，起始用量为每日4mg/kg，分早晚2次服用，用药期间每周查尿液分析1次，连续1个月尿蛋白阴性改用维持量每日2mg/kg。

2组环孢素浓度采用免疫测定法，服药期间监测并维持其血药浓度峰值＜500g/L，疗程6个月，有效者继续服用，无效者改用其他方案治疗，服用时间最长不超过2年，其余根据病情进行综合治疗，如利尿、抗凝、降压等。

3 疗效观察

3.1 观察指标治疗期间分别于2、4、6、8周，之后每月1次对患者进行指标检测，内容包括实验室检查（血常规、尿常规、24h尿蛋白定量、肝肾功能）、血压、尿量、水肿情况以及可能出现的药物不良反应。

3.2 疗效评定标准治疗6个月后进行疗效评定。疗效标准参考全国第七届中西医结合肾脏病学术会议制定的“肾病综合征疗效评定标准”［2］。完全缓解：临床症状消失，尿蛋白定性阴性，尿蛋白定量＜300mg/24h，血清蛋白＞30g/L；部分缓解：临床症状消失，尿蛋白定性（+）～（++），尿蛋白定量较前下降50%以上，血清蛋白上升，但仍＜30g/L；无效：临床症状无缓解，24h尿蛋白定量无下降或较前下降小于50%，血浆白蛋白＜30g/L。

3.3 统计学方法采用SPSS11.5统计学软件统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以百分率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学差异。

3.4 治疗结果

3.4.1 临床疗效见表1。治疗6个月后，2组临床疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 治疗组与对照组临床疗效比较例

3.4.2 生化指标改善情况治疗6个月后，2组患者24h尿蛋白定量（UTP）均较治疗前明显下降（P＜0.05），治疗后组间比较无统计学差异。血浆白蛋白（ALB）、血肌酐（Scr）治疗前后及组间比较差异无统计学意义（P＞0.01）。见表2。

表2 治疗组与对照组治疗前后生化指标改善情况

3.5 不良反应发生情况治疗组28例中出现血压升高2例、转氨酶轻度升高2例，加用钙离子拮抗剂、保肝治疗后均得到缓解，总不良反应发生率14.3%。对照组25例中出现血压升高3例、转氨酶升高4例，加用钙离子拮抗剂、适当减少环孢素A剂量及加用保肝治疗后得到缓解，另有2例出现轻度多毛，1例出现牙龈炎，总不良反应发生率40.0%。治疗组不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

4 讨论

难治性肾病综合征是指肾上腺皮质激素依赖、抵抗或经常复发的肾病综合征，常因治疗效果不佳，蛋白尿长期不能缓解，易发展为肾功能衰竭。应用免疫抑制剂的作用是诱导缓解，减缓肾功能恶化进程［3］。环孢素A是一种从柱孢霉菌、丝状真菌等霉菌代谢产物中提取的新型效力较强的免疫抑制剂，通过选择性抑制T辅助淋巴细胞的产生和释放而影响其增殖，抑制淋巴因子IL-1的产生和排出，抑制IL-2受体表达等，来提高GBM的孔径选择性和电荷选择性，降低分流滤过，促进足突重建以减少肾病综合征大量蛋白尿的产生。对部分传统免疫抑制剂治疗抵抗、依赖甚至无效的肾病综合征患者，环孢素A仍有效［1］，但一定浓度的环孢素A对肝肾功能均有明显的毒副作用。有研究表明，单独用小剂量环孢素维持治疗，仍可达到持续缓解的作用［4-5］，因此我们在治疗初期，采用足量环孢素起到诱导缓解作用，待蛋白尿基本控制后予小剂量环孢素，同时全程加用柴苓汤、百令胶囊巩固维持，总疗程不超过2年，既达到治疗目的，又最大程度地降低副作用的发生率。

肾病综合征属中医“水肿”、“虚劳”范畴，其病机多为脾肾亏虚，脾虚致气血化源不足，脾失传输，水湿内停，而出现水肿；肾虚则肾失蒸化，开阖不利，水湿泛溢肌肤，发为水肿；脾肾亏虚，精气不固，蛋白精微漏泄则形成蛋白尿。久病迁延不愈，则致“虚”“瘀”夹杂，水湿壅滞。治疗以益肾健脾、祛湿化浊为大法。柴苓汤由《伤寒杂病论》中的小柴胡汤和五苓散组合而成，该方首见于汉代《得效方》，原方由柴胡、半夏、黄芩、大枣、人参、甘草、生姜、泽泻、苍术、猪苓、茯苓、桂枝等药物组成［6］。方中柴胡为君药，现代药理研究表明柴胡皂苷d为单体有效成分，可抑制尿蛋白的排泄、细胞外基质的增加，新月体形成和炎症细胞的浸润［7］；白术、泽泻、党参、猪苓、茯苓补肾健脾利水渗湿；黄芩清热祛湿；半夏起佐制之用，以制约黄芩、泽泻的苦寒；桂枝化气解表，温阳利水。全方补泄并用，共奏益肾健脾、利水消肿之效。我院自20世纪90年代即开始应用柴苓汤治疗难治性肾病综合征，积累了丰富的临床经验，亦取得了较好的疗效［8］。配合使用人工虫草制剂百令胶囊，补益肾气，提高机体免疫功能，预防感染，防止肾病综合征的复发，且能够抑制肾小球上皮下免疫复合物的形成，维护肾小球基膜阴电荷屏障，从而使蛋白尿明显减少，还可抑制环孢素A肾毒性，保护肾脏，防止肾脏纤维化的发生［9］。

本研究结果表明，2组患者治疗后24h尿蛋白定量均较治疗前明显下降，血肌酐水平无明显变化，表明药物对肾功能无不良影响。血浆白蛋白水平较前升高不明显，考虑与样本量少、观察周期短、患者病程较长等因素有关。治疗组利用环孢素新型免疫抑制剂诱导缓解，继以小剂量环孢素维持，同时全程使用中药柴苓汤、百令胶囊，总有效率达78.6%，与使用足量环孢素的对照组疗效相当，而在不良反应发生情况方面治疗组表现出明显的优势，说明使用中药可以在维持疗效的同时减少环孢素用量，从而减轻了药物不良反应，增加患者的治疗依从性。本研究观察周期为6个月，今后可进一步随访至2年，以对中药的长期疗效与安全性做客观评价。

［1］《环孢素A在肾内科的应用》专家协作组.环孢素A治疗肾小球疾病的应用共识.中华肾脏病杂志，2005，21（9）：556

［2］叶任高，陈裕盛，方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要.中国中西医结合肾病杂志，2003，4（6）：355

［3］安洪军，文辉，张爱美.环孢素A治疗难治性肾病综合征的临床观察.海军医学杂志，2002，23（4）：313

［4］周利军，徐虹，曹琦.环孢霉素A在儿童难治性肾病综合征的应用.中国临床医学，2003，10（5）：682

［5］夏正坤，何旭，刘光陵，等.原发性局灶节段性肾小球硬化的诊断与治疗策略.实用儿科临床杂志，2010，25（5）：382

［6］李经纬，余瀛鳌，蔡景峰，等.中医大辞典.北京：人民卫生出版社，1995：1300

［7］邓隆银，文晓冬，樊雷.冬虫夏草制剂对原发性肾病综合征复发的影响及其作用机制的临床研究.中国中西医肾病杂志，2001，2（6）：335

［8］金仲达.柴苓汤治疗激素依赖型肾病综合征.中医杂志，1992（6）：30

［9］郭啸华，刘志红，黄海东，等.百令及其提取液对大鼠环孢素A肾毒性的防治作用.肾脏病与透析肾移植杂志，2003，12（3）：223

编辑：吴宁

R692.05

A

1672-397X（2015）10-0043-03

安金龙（1984—），男，医学硕士，主治中医师，从事中西医结合防治肾脏病研究。

金仲达，主任中医师。kingzd@126.com

2015-06-19