阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与胰岛素抵抗、血脂及C反应蛋白的关系研究

曹娟 王春 邓慧 张伟 陆邦超 贾增丽

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与胰岛素抵抗、血脂及C反应蛋白的关系研究

曹娟 王春 邓慧 张伟 陆邦超 贾增丽

目的 探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）对患者的胰岛素抵抗、血脂及炎症反应的影响。 方法 根据多导睡眠图（PSG）检测结果将60例符合OSAHS诊断的受试对象分为轻中度OSAHS组、重度OSAHS组，同时选取40例作为正常对照组。测量每位受试对象的身高、体质量，计算体质量指数（BMI），比较3组受试对象的睡眠状况及睡眠中末梢血氧变化，抽取患者的空腹血行生化指标检查及空腹胰岛素、血糖及C反应蛋白检测并进行比较。 结果 OSAHS组睡眠中末梢平均血氧及最低血氧均较对照组下降（P＜0.01），呼吸暂停低通气指数（AHI）较对照组升高（P＜0.01），且与OSAHS严重程度相关。OSAHS组三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、BMI、胰岛素抵抗指数均较对照组明显升高（P＜0.05），且与OSAHS严重程度相关。相反，OSAHS组高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A较对照组下降，且重度OSAHS组下降显著（P＜0.05）。OSAHS组外周血CRP较对照组升高（P＜0.05），且与OSAHS严重程度相关（P＜0.05）。 结论OSAHS影响机体的胰岛素抵抗、血脂代谢，炎症反应参与其中。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；胰岛素抵抗；血脂；C反应蛋白

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 （obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指由上呼吸道特别是鼻、咽部位狭窄导致睡眠状态下反复出现呼吸暂停和（或）低通气，引起低氧血症、高碳酸血症，从而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征，其临床表现形式多样，给临床诊断带来了一定的困难。据报道，美国的研究显示OSAHS的发病率极高，高发年龄为45～65岁，成年男性OSAHS发病率为4%～9%，女性为1%～2%，在肥胖患者中其发病率比一般人群高12～30倍［1］。高脂血症是诱发心脑血管病的重要危险因素，既往对高脂血症诱发因素的研究中，主要集中在遗传、饮食、超重和肥胖等因素上，随着人们对OSAHS认识的不断提高，OSAHS与血脂的关系越来越受到学者们的重视，本研究旨在探讨OSAHS与血脂代谢的关系。

1 资料及方法

1.1 一般资料 研究对象为2011年3月至2013年10月在我院老年科就诊患者及体检者。根据睡眠多导图（PSG）结果参照2011年中华医学会呼吸分会修订指南诊断标准［2］，共入选OSAHS患者60例，其中男48例，女12例，年龄43～81岁，平均（52.96±10.21）岁。选取40名PSG排除OSAHS的受试者作为对照组，其中男22例，女18例，年龄39～65岁，平均（49.18±7.72）岁。据呼吸暂停低通气指数（AHI）结果将OSAHS组又分为轻中度OSAHS组（5≤AHI＜30，n=42），其中男32例，女10例，年龄43～81岁，平均（53.56±11.38）岁，重度OSAHS组（AHI ≥30，n=18），其中男16例，女2例，年龄40～58岁，平均（49.35±8.68）岁。排除标准为：有慢性支气管炎、支气管扩张、肺部肿瘤及肺结核等慢性呼吸道疾病；有严重心、肝、肾功能不全者；继发于甲状腺功能低下、垂体功能减退、声带麻痹、帕金森病等的OSAHS；正在服用镇静催眠药物者和过量饮酒者。所有参选者均经过本院医学伦理委员会批准，签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 以计算机PSG系统（美国Sersor Medics公司Semnostar系统）按国际标准法进行监测，监测时间为晚上9：00至第2天早晨6：00，根据监测结果由计算机自动分析、统计，最后结果人工校正，计算AHI、最低脉搏容积血氧饱和度（SpO2）、平均SpO2。所有受检者监测当日禁用对睡眠及血压有影响的食物及药物。

全部受试者均测量其身高、体质量并根据计算公式：体质量指数（BMI）=体质量（kg）/身高2（m2），均于清晨空腹（空腹＞10 h）采取静脉血，采用酶法经日立公司产全自动生化分析仪（Hitaki 7170）及配套试剂测定三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、载脂蛋白A（apoA）、载脂蛋白B（apoB）及空腹血糖（FBG）。血清空腹胰岛素（FIN）测定采用电化学发光法，采用罗氏Cobase601全自动电化学发光仪及其配套试剂。胰岛素抵抗（IR）指数：IR=FIN×FBG/22.5。

血清C反应蛋白（CRP）的检测方法：应用美国库尔特贝克曼公司生产的Array360检测仪器及其配套试剂，清晨空腹抽取静脉血2～4 ml静置30 min，离心后分离血清，CRP检测采用比浊法（正常范围：CRP＜8 mg/L）。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，以LSD法进行两两比较。以t检验比较2组间参数差别，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况对比 受试对象年龄及睡眠中末梢血氧情况比较显示，2组年龄差异无统计学意义（P＞0.05），OSAHS组AHI明显高于对照组，同时伴有末梢血氧的明显下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。重度OSAHS组AHI比轻中度OSAHS组明显升高，血氧下降进一步加重，差异有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

表1 各组年龄、AHI及血氧指标比较

表1 各组年龄、AHI及血氧指标比较

注：与对照组比较，∗∗P＜0.01；与轻中度OSAHS组比较，△△P＜0.01

组别 年龄（岁） AHI SpO2（%）平均SpO2 最低SpO2对照组（n=40） 49.18±7.72 1.28±1.11 95.20±1.12 88.51±3.45 OSAHS组（n=60） 52.96±10.21 29.67±18.31∗∗ 90.43±2.97∗∗ 78.24±7.71∗∗轻中度OSAHS组（n=42） 53.56±11.38 17.37±8.16∗∗ 91.78±1.98∗∗ 80.86±5.35∗∗重度OSAHS组（n=18） 49.35±8.68 49.78±1.07∗∗ 88.22±3.03∗∗△△ 73.95±4.08∗∗△△

2.2 血脂及BMI、IR比较 血脂分析显示，OSAHS组TG、LDL-C、TC、apoB较对照组升高，重度OSAHS组较对照组TG、LDL-C、apoB、TC升高显著（P＜0.01或P＜0.05），重度 OSAHS组与轻中度 OSAHS组相比，LDL-C、apoB、TC进一步升高，差异显著（P＜0.01），TG差异不显著。轻中度OSAHS组HDL-C较对照组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；重度OSAHS组HDL-C、apoA较对照组明显下降，差异有统计学意义（P＜0.01）；亚组比较显示重度OSAHS组HDL-C、apoA较轻中度OSAHS组差异无统计学意义（P＞0.05）。BMI指标分析显示OSAHS组较对照组明显升高，且随着OSAHS的严重程度加重，升高更明显，差异有统计学意义（P＜0.01）。IR分析显示，对照组IR＜2.0，OSAHS组较对照组明显升高（P＜0.05），重度OSAHS组高于轻中度OSAHS组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3 炎症指标CRP比较 OSAHS组CRP较对照组升高（P＜0.05或P＜0.01）；重度OSAHS组较轻中度OSAHS组升高更明显，差异有统计学意义（P＜0.01），提示CRP升高程度与OSAHS的严重程度相关。见表2。

表2 受试对象的血脂、BMI、IR及CRP指标

表2 受试对象的血脂、BMI、IR及CRP指标

注：与对照组比较，∗P＜0.05，∗∗P＜0.01；与轻中度OSAHS组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01

指标 对照组（n=40）OSAHS组（n=60）OSAHS轻中度组（n=42）OSAHS重度组（n=18）TG（mmol/L） 1.32±0.53 2.85±1.93∗∗ 2.83±2.42∗∗ 2.88±1.03∗∗LDL-C（mmol/L） 2.52±0.62 2.72±0.57∗ 2.41±0.46 3.15±0.41∗∗△△HDL-C（mmol/L） 1.26±0.29 1.04±0.26∗∗ 1.07±0.25∗∗ 0.99±0.25∗∗TC（mmol/L） 4.74±0.93 5.05±1.02 4.80±1.03 5.37±0.93∗△apoA（g/L） 1.13±0.17 1.05±0.18∗∗ 1.07±0.20 1.02±0.15∗∗apoB（g/L） 0.90±0.19 1.09±0.24∗∗ 0.97±0.16 1.26±0.22∗∗△△IR 1.50±0.53 3.85±2.54∗∗ 3.24±1.36∗∗ 4.68±3.45∗∗△△BMI 23.57±3.01 27.38±2.55∗∗ 26.37±1.91∗∗ 28.75±2.71∗∗△△CRP（mg/L） 1.89±2.88 4.58±5.37∗∗ 2.81±2.47∗ 6.97±7.14∗∗△△

3 讨论

OSAHS是一种睡眠呼吸障碍疾病，在中年男性及女性中发病率均较高，在老年患者发病率较中年人明显升高，可高达24%，且其病理生理特点及临床特征有一定特殊性［3］，对全身多个系统如心血管系统、内分泌代谢系统危害极大。近年来多项临床证据表明，OSAHS与脂质代谢及糖代谢紊乱有密切的联系，而血脂紊乱和糖代谢紊乱均是心血管事件的独立危险因素，三者共同作用于心血管系统，导致心血管风险大大增加。

3.1 OSAHS与AHI 本研究显示OSAHS组AHI明显高于对照组，同时伴有末梢血氧的明显下降，重度OSAHS组 AHI比轻中度 OSAHS组明显升高（P＜0.01），血氧下降进一步加重，提示组织缺氧程度与OSAHS严重程度是相关的，低氧血症是OSAHS的病理生理特点，是造成各系统组织损害的基础。

3.2 OSAHS与BMI 国外相关研究显示40%的肥胖人群合并OSAHS，而在OSAHS中有70%合并肥胖，提示肥胖与OSAHS有相关性。在该试验中我们也发现OSAHS组BMI较对照组升高，重度OSAHS组较轻中度OSAHS组升高更明显（P＜0.01），BMI的升高与OSAHS的严重程度相关。

3.3 OSAHS与IR IR是近年来较受关注的话题，本研究显示OSAHS组IR较对照组升高，重度OSAHS组较轻中度OSAHS组升高更明显（P＜0.05），IR的升高与OSAHS的严重程度相关。Ip等［4］研究证实OSAHS 是IR的独立影响因素，并且OSAHS患者即使睡眠紊乱只有很小改变时，IR就有很大的变化；邵琦等［5］研究提示AHI和SpO2均与IR显著相关，即使校正肥胖后意义仍存在，提示以慢性间隙缺氧为特征的OSAHS 的IR因素可能是独立于肥胖的。因此，IR与OSAHS的相关性是明确的。IR可抑制葡萄糖转化为脂肪，使脂肪动员及分解加速，肝脏合成TG、LDL-C增加，同时外周组织对游离脂肪酸的利用减少，以及葡萄糖毒性抑制脂酶活性等因素均可导致脂代谢紊乱。

3.4 OSAHS与脂质代谢 本研究显示OSAHS组患者TG、LDL-C、apoB较对照组升高，重度OSAHS组 TG、LDL-C、apoB、TC较对照组明显升高（P＜0.05），与轻中度OSAHS组相比，TG、LDL-C、apoB、TC升高程度增加（P＜0.05），提示OSAHS对血脂的影响与其严重程度有关。OSAHS组HDL-C、apoA较对照组明显下降（P＜0.05），重度 OSAHS组下降程度较轻中度OSAHS组明显，但无统计学意义（P＞0.05），这需要我们进一步扩大样本量进一步研究证实。美国心脏健康睡眠研究已报道：仅在年轻的男性和女性中，AHI与HDL-C水平呈负相关［6］。OSAHS是TC和TG水平升高、HDL-C降低的独立因素，独立于年龄和其他混杂因素。德国的治疗性队列研究证实了OSAHS与血脂代谢紊乱的相关性［7］。超过6000例的多中心队列研究证实，AHI与HDL-C呈负相关，与TG水平呈正相关。慈书平等［8］对OSAHS对血脂影响的长期随访研究显示OSAHS患者高脂血症发生率显著高于对照组，随着OSAHS病史的延长，这种显著性更为明显，并指出OSAHS是高脂血症的一种独立危险因素。

3.5 OSAHS与CRP CRP是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，它的变化提示炎症的发生、发展和预后，被公认为是最敏感的炎症指标之一。我们研究中发现OSAHS组外周血CRP较对照组升高，亚组分析显示，重度OSAHS组较轻中度OSAHS组升高明显，提示OSAHS患者CRP升高，升高程度与OSAHS的严重程度有关。这可能与组织缺氧，导致炎症反应，CRP水平升高有关；其次患者睡眠中断影响神经内分泌系统，导致IL-1、IL-6等细胞因子升高，从而刺激肝脏合成 CRP增加。Shamsuzzaman等［9］比较了 22例OSAHS患者与20例年龄、BMI相匹配的无OSAHS的对照者血清CRP水平，发现OSAHS组CRP水平明显高于对照组，这与我们的研究结果一致。此外，IR升高时，体内的TNF-α、IL-6等水平增高，会诱导肝脏增加CRP分泌量。CRP及TNF-α的水平增高可能引起IR，从而导致TG血症，然后影响胰岛素活性，而后又致IR加重，造成恶性循环［10］。因此，OSAHS对机体产生炎症反应性损害，CRP在OSAHS对机体血脂、IR的影响过程中扮演着不可或缺的角色。

综上所述，OSAHS患者多伴随 BMI的升高，OSAHS是IR的危险因素，且与脂代谢异常有明显相关性，血脂代谢异常进一步加重IR；OSAHS患者CRP明显升高，提示其诱导机体炎症反应，从而可加重IR，IR进一步加重血脂代谢异常［10］，同时IR导致血糖代谢异常，进一步影响血脂代谢，形成恶性循环网，因此早期筛查OSAHS患者的血脂及炎症指标，对评估病情及指导临床干预OSAHS进展有重要临床意义。

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Study of relationship of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome w ith insulin resistance，blood lipid metabolism and C-reactive protein

CAO Juan，WANG Chun，DENG Hui，ZHANG Wei，LU Bang-chao.Department of Geriatric Medicine；JIA Zeng-li. Department of Archives，Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，China

Objective To explore the effects of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）on body insulin resistance，blood lipid metabolism and inflammatory reaction. M ethods According to the level of apnea hypoventilation index（AHI），60 subjects diagnosed with OSAHSby polysomnography（PSG）testwere divided intomildto-moderate OSAHS group and severe OSAHSgroup，and 40 subjectswithout OSAHSwere selected as control group.Body height and weight of all subjects were tested to calculate body mass index（BMI）.The sleep patterns and peripheral blood oxygen during sleeping of two groupswere compared.Fasting blood was collected for the detection of biochemical indexes，fasting insulin，fasting blood glucose and c-reactive protein（CRP）. Results The average level and the lowest level of blood oxygen of OSAHSpatientswere significantly lower than those of control group，and the decline degree ofblood oxygen of OSAHS patients was significantly related with OSAHS severity（P＜0.01）.AHI of OSAHS patients was significantly higher than that of control group（P＜0.01），and the increase degree of AHIwas significantly related with OSAHS severity. The levels of triglyceride（TG），low density lipoprotein（LDL），apolipoprotein B（apoB），body mass index（BMI）and insulin resistance（IR）of OSAHS patients were higher than those of control group，and the increase degree was significantly related with OSAHS severity（P＜0.05）.Conversely，the levels of high density lipoprotein（HDL），apolipoprotein A（apoA）of OSAHS patients were significantly lower than those of control group，especially，in the severe OSAHSgroup.Peripheral blood CRP level of OSAHS patientswas higher than that of the control goup（P＜0.05），and the degree of increase was significantly related with OSAHS severity（P＜0.05）. Conclusions OSAHS induces the body's insulin resistance and blood lipid metabolism disorder，at the same time inflammation plays a certain role.

obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；insulin resistance；blood lipid；C-reactive protein

R 563

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.006

南京市医学科技发展项目［宁卫科（2011）42］；南京市卫生青年人才培养工程（QRX11062）

210008江苏省南京市，南京大学医学院附属鼓楼医院老年医学科（曹娟，王春，邓慧，张伟，陆邦超）；病案室（贾增丽）

张伟，Email：guyixiaocao05@sina.com

2014-11-18）