115例蕈样肉芽肿临床病理分析

秦国敬张福仁卢宪梅∗周桂芝陈声利陈学超王建文刘永霞

115例蕈样肉芽肿临床病理分析

秦国敬1，2#张福仁1卢宪梅1∗周桂芝1陈声利1陈学超1王建文1刘永霞1

回顾性分析1987年至2014年6月在我院经临床和病理确诊的115例蕈样肉芽肿患者的临床资料。患者平均发病年龄39.03±18.10岁，平均确诊年龄43.99±16.83岁，发病到确诊时间间隔4周～30年，平均4.92年。93.04%的患者皮损累及全身多个部位，非曝光部位更多见。组织病理显示87.83%出现亲表皮现象，78.26%出现淋巴细胞异型。免疫组化显示：肿瘤细胞绝大多数呈T辅助细胞标记，个别标记T细胞毒性细胞。35.65%的病例曾被误诊。早期干预性治疗多能使病情缓解或临床治愈。

蕈样肉芽肿； 临床病理分析

蕈样肉芽肿（mycosis fungoides，MF）是皮肤T细胞淋巴瘤中最常见的类型。皮损呈持续性或进行性加重，临床历经斑片期、斑块期及肿瘤期。由于MF临床表现多样，尤其是MF斑片期，其组织病理学表现类似于炎症性皮肤病，因此容易误诊、漏诊，造成诊疗延迟。本研究主要分析115例我院确诊的蕈样肉芽肿患者的皮损形态、病理表现及诊疗情况，以提高对本病的认识。

1　对象和方法

1.1对象 选取1987年至2014年6月在我院就诊，经临床和病理确诊并有完整资料的115例MF及其变异型患者。其中斑片期82例、斑块期18例、肿瘤期15例（含红皮病型4例）。男76例、女39例。

1.2方法 回顾性分析患者的发病年龄、确诊年龄、皮损特征、误诊情况、病理表现及治疗等。

免疫组织化学检测：101例患者标本采用SP法行免疫组化染色，所用 CD2、CD3、CD4、CD45RO、CD8、CD30、CD56、CD1a、CD68抗体及试剂均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。统计学方法：用SPSS 17.0软件，计算患者发病年龄、确诊年龄、发病到确诊时间等。

2　结果

2.1一般资料 患者的发病年龄2～79.50岁，平均年龄39.03±18.10岁，男性平均41.97±18.92岁，女性平均33.31±15.01岁；发病年龄小于20岁患者有18例（15.65%）。确诊年龄14～81岁，平均年龄43.99± 16.83岁，男性平均46.20±17.80岁，女性平均39.69± 14.00岁。发病到确诊时间间隔4周～30年，平均4.92年。男女比例约为1.95∶1。

2.2临床和组织病理表现

2.2.1临床表现 本组患者均无明显系统性表现，生命体征正常。皮损通常表现为鳞屑性斑片、斑块、丘疹、结节、苔藓样变等。皮损颜色为浅色、淡红色、红色、紫红色和褐色。皮损的形态表现为圆形、指状、地图形、环形等。也有皮损表现特殊，如累及头部引起弥漫性脱发4例；皮肤松弛4例，3例为肉芽肿性损害；鱼鳞病样改变4例，其中3例仅表现为鱼鳞病样；色素减退、色素沉着5例，其中3例仅表现为色素减退（浅色斑或斑片），1例仅表现为色素沉着；血管萎缩性皮肤异色症样改变4例；色素性紫癜样改变2例；其中1例患者躯干、四肢呈现多形性皮损，包括色素减退斑、色素沉着斑，双上臂内侧见肉芽肿性损害和皮肤松弛性改变及紫癜样改变，双胫前为鱼鳞病样改变，另见散在红色丘疹性损害（图1）。

图1　MF临床皮损呈多形性

发病部位：单发皮损8例，其余107例均为泛发。累及最多的部位为躯干、臀部，最少的部位为头面部及掌跖。

自觉症状：不同程度瘙痒43例，麻木3例，疼痛4例，无明显症状 24例（20.87%），症状不明 41例（35.65%）。

误诊情况：误诊为其他疾病的44例（38.26%），包括湿疹、银屑病、玫瑰糠疹、麻风、鱼鳞病等。其中误诊最多的是湿疹。诊断延迟：16例患者具有明确诊断延迟，延迟时间为1～15年，平均延迟5.56年。

2.2.2皮损组织病理学表现 表现亲表皮现象101例（87.83%）、Pautrier微脓肿34例（29.57%），界面淋巴细胞线状排列12例（10.43%）、真皮乳头胶原纤维增粗26例（22.61%）、真皮浅层苔藓样浸润68例（59.13%）、淋巴细胞异型90例（78.26%）、累及毛囊19例（16.52%）、累及汗腺26例（22.61%）。伴嗜酸粒细胞22例（19.13%），其中伴浆细胞4例，伴嗜中性粒细胞1例。

免疫组化结果：淋巴细胞主要是 T辅助细胞（Th）标记。阳性标记包括CD45RO、CD4、CD3、CD2；CD8阳性细胞大部分于真皮内少量分布，个别病例表皮内淋巴细胞以CD8阳性为主，多见于色素减退性MF（图2）；CD1a阳性多见于斑片期；CD68阳性细胞增多主要见于肉芽肿性损害和肉芽肿性皮肤松弛及间质性MF中；部分肿瘤期MF表达CD30，部分肿瘤细胞表达CD56、TIA、粒酶B及穿孔素。

特殊组织病理学表现：肉芽肿性皮肤松弛4例，肉芽肿性MF 3例，嗜毛囊性MF 3例（图3、4），间质性MF 1例。

2.2.3治疗及转归 绝大多数患者为门诊治疗，外用糖皮质激素乳膏、维A酸软膏、氮芥搽剂等，病情多能得到缓解。住院患者17例，11例斑片期MF患者采取外用糖皮质激素乳膏、维A酸软膏，并口服转移因子、雷公藤多苷、阿维A胶囊等，其中8例除外用及口服以上药物外，还使用补骨脂素加长波紫外线（PUVA）或窄波中波紫外线（NB-UVB）照射，病情缓解，部分皮损消退后出院；门诊治疗3例斑片期患者，采用肌注γ干扰素，每次200～300万U，，每周2～3次，病情好转后改为每周肌注200万U，同时联合阿维A 30～60 mg/d，口服，并配合外用复方氮芥擦剂，其中2例在治疗6周后大部分皮损消退，因注射γ干扰素发热，服阿维A口唇皲裂难忍，故停用干扰素和阿维A，改内服甲氨蝶呤15 mg/次，每周1次，并口服泼尼松30～40mg/d，1个月后皮损全消，甲氨蝶呤和糖皮质激素逐渐减量维持3个月，病情一直保持稳定。5例斑块期患者通过长期局部外用维A酸软膏及间断外用糖皮质激素乳膏等，病情好转。6例肿瘤期患者中，5例给予联合化疗，初始效果较好，后期病情恶化，3例因该病死亡；1例主要口服阿维A胶囊，1个月后效果不佳，自动出院。其他肿瘤期患者于外院治疗，用药不详。1例斑片期患者于外院行全身浅层X照射治疗，缓解1年后复发。

随访：48例患者仍在随访，平均随访时间1.84年，最长随访时间7年。44例斑片期患者中，4例皮疹完全消退；18例病情减轻；20例患者皮疹未进一步发展；2例病情加重，皮损面积明显扩大，颜色加深变为暗红色。4例斑块期患者病情减轻。肿瘤期4例患者死亡，其中1例因年龄过大患其他疾病去世，其余3例死于该病，63例失访。

图2　色素减退性MF

图3　毛囊性MF皮损

图4　毛囊性MF病理及免疫组化

3　讨论

MF是一种亲表皮性皮肤T细胞淋巴瘤，其特征为辅助T细胞增生、异型性，少部分为细胞毒性T细胞。病变初始可为多形性，如斑疹、斑丘疹、斑片，后逐渐发展为浸润性斑块、结节及肿瘤性损害，晚期可累及淋巴结、内脏等。皮损的病理改变：早期为不伴海绵水肿的淋巴细胞亲表皮性及真皮浅层淋巴细胞浸润，伴淋巴细胞不同程度的异型；斑块期可见Pautrier微脓肿及真皮内异型淋巴细胞（MF细胞）带状浸润；肿瘤期伴或不伴Pautrier微脓肿，真皮肿瘤细胞浸润，可达脂肪层。免疫组化显示肿瘤细胞主要是T辅助细胞，个别表达T细胞毒性细胞。MF肿瘤期易与其他非何杰金氏淋巴瘤混淆，临床病理密切结合辅以免疫组化，必要时TCR基因重排可明确诊断。

MF国外报道平均确诊年龄为55～60岁。1-4刘洁等5对51例住院MF患者进行分析发现，平均确诊年龄为44.24±2.05岁。本研究平均确诊年龄为43.99± 16.83岁。平均确诊年龄较国外报道偏小，男性平均确诊年龄较女性大。发病年龄大于50岁者比率较以往报道偏少。Zackheim等6报道发病年龄大于50岁者占75%，Lapshing等4报道为60%，刘洁等5报道为41%。本研究发现发病年龄大于50岁者占38.26%（44/115）。男女比例与以往报道相吻合。国外报道男女比例为1.1～2.0∶1，1-3，6刘洁等5报道为1.32∶1，本研究男女比例为1.95∶1。

本组病例皮肤病理学发现87.83%出现亲表皮现象，78.26%出现淋巴细胞异型。免疫组化显示浸润淋巴样细胞表达为T辅助细胞/记忆性淋巴细胞（CD3，CD4，CD5，CD45RO），仅少量散在分布的细胞毒T细胞（如，色素减退性MF可见散在CD8细胞表型的表达）。但除典型病理学表现外，可见胶原纤维间较多淋巴细胞及CD68+的组织细胞伴黏液物质沉积的间质性MF、毛囊受侵或破坏的嗜毛囊性MF、伴肉芽肿形成的肉芽肿性MF及肉芽肿性皮肤松弛等。部分肿瘤期MF的肿瘤细胞尚表达CD30，提示肿瘤细胞的大细胞转化，为预后差的表现。此外，肿瘤期MF也可部分表达细胞毒性标志，如CD56、穿孔素、粒酶B、TIA等。

本次研究发现延迟诊断（从发病到确诊）的时间间隔为4周～30年，平均4.92年。延迟诊断包括诊断延迟和患者就诊延迟。

分析就诊延迟的原因：①患者的就诊意识不强。②自行使用糖皮质激素等药物，有效地缓解早期症状。Zackheim8采用0.05%丙酸氯倍他索在79例斑片期MF患者皮损处使用，最终发现皮损小于10%的患者，完全缓解率为63%，部分缓解率为31%；皮损大于等于10%，完全缓解率及部分缓解率分别为25%和57%。外用糖皮质激素疗效确切，同时也成为就诊延迟的重要原因。还有部分患者早期皮损位于非曝光区且无自觉症状，不影响生活质量，也是延迟就诊的原因。

诊断延迟的原因：①皮损常为多形性，故常误诊为其他皮肤病。刘洁等5报道早期有64.7%的患者误诊为其他疾病，其中29.4%误诊为湿疹。本研究，初次误诊率为38.26%，主要误诊为湿疹、银屑病等。MF常伴剧烈顽固性瘙痒，但本研究中仅有37.39%具有不同程度的瘙痒，20.87%无明显自觉症状。②MF早期病理学表现多缺乏特异性。③特殊类型的MF会引起误诊率或漏诊率增高，如间质性MF、肉芽肿性MF、亲毛囊性MF、亲汗管性MF等。

临床需要鉴别的疾病：（1）良性炎症性疾病：包括慢性湿疹、银屑病、玫瑰糠疹等。（2）色素减退性疾病：MF常表现为色素减退斑，可类似花斑癣、白色糠疹、白癜风、炎症后色素减退等皮损，表现为浅色斑轻微干燥或伴有轻度萎缩。儿童、青少年多见，Castano等9通过Meta分析显示小儿的色素减退型MF占72.5%，而成年人仅为0.9%。本研究3例单纯表现为色素减退斑的患者中2例为少年，与此报道相吻合。（3）鱼鳞病：MF鱼鳞病样损害，临床表现类似于鱼鳞病。鱼鳞病是一种以皮肤干燥，伴有鱼鳞状皮损为特征的遗传性疾病，一般从小就有，皮损一般冬重夏轻。鱼鳞病样皮损可发生于某些系统性疾病，如淋巴肉瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓瘤等，也可发生于这些疾病的不同时期。若成年人突然发生鱼鳞病样皮损则需引起重视，仔细的查体、详尽的病史及病理检查，有助于鉴别诊断。（4）脱发为主要临床表现的疾病：可见于亲毛囊性MF（FMF）、毛囊黏蛋白病、扁平苔藓、红斑狼疮、经典型MF肿瘤期累及毛囊等。亲毛囊性MF，瘙痒明显，常合并斑秃，尤其是眉毛部位合并脱发的浸润性斑块是一个普遍特征，病理表现异型淋巴样细胞浸润毛囊，常见毛囊破坏及黏蛋白沉积。（5）血管萎缩性皮肤异色症，往往是某些皮肤病的一种表现，如皮肌炎、红斑狼疮、MF及其他淋巴瘤等。因此，需仔细查体，观察是否有全身浅表淋巴结的肿大，是否出现肌力下降、肌肉酸痛等，以及抗核抗体等是否正常，组织病理学有无亲表皮现象，有无淋巴细胞的异型，免疫组化证实单克隆性增生，狼疮带试验等，有利于鉴别。

病理需要鉴别的疾病：（1）良性炎症性疾病：急性湿疹、扁平苔藓、硬化性萎缩性苔藓等。急性湿疹时可见在显著海绵水肿的基础上出现淋巴细胞的移入，伴浆液性渗出及结痂，但淋巴细胞无异型。扁平苔藓及硬化性萎缩性苔藓，无亲表皮现象，带状或片状浸润的淋巴细胞为多克隆性，无细胞核异型，后者可见真皮浅层胶原纤维的均一化变。（2）肉芽肿表现的MF，主要是肉芽肿性MF（GMF）和肉芽肿型皮肤松弛症（GSS）。当出现肉芽肿改变时，易被误诊为炎性肉芽肿或感染性肉芽肿，尤其当切片中MF组织病理特征不明显时需要多部位取材，连续切片来判断，免疫组化及T细胞受体基因重排检测也有助于鉴别诊断。29此外与非感染性肉芽肿性皮肤病如结节病、网状组织细胞瘤、多中心网状细胞增生病以及环状肉芽肿等相鉴别，结合临床表现及组织病理特征不难区别。GMF尚需与GSS相鉴别。GMF与GSS不论在临床或是组织病理学上均可有重叠。GMF患者皮损无好发部位，皮肤不松弛、下垂，而GSS患者皮损好发于腋窝和腹股沟，伴有皮肤松弛、下垂。组织病理中，GMF真皮内巨细胞或肉芽肿的排列较不规则。而GSS的巨细胞常巨大，其中胞核达30-40个，可吞噬淋巴细胞和弹性纤维。（3）间质性浸润的MF，需要与间质性皮肤病相鉴别。11如间质性环状肉芽肿、伴较多炎症细胞的局限性硬皮病、间质性肉芽肿性药物反应以及白血病累及皮肤。通过结合临床表现，是否具有服药史、白血病病史，组织病理学上有无亲表皮现象、Pautrier微脓肿、真皮乳头纤维增生伴苔藓样浸润，多核巨细胞和黏蛋白沉积等，结合血液细胞学检查等，可将MF与其他疾病较明确的区别开。

在治疗方面，从随访情况看早期仍然采用外用糖皮质激素软膏、维A酸软膏、氮芥擦剂等，可使症状得到较长时间缓解。有些病例单用光疗或局部治疗效果不著时，可将配合肌注干扰素、系统应用维A酸、糖皮质激素或细胞毒药物（如甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素等）。本病大多数没有进展到斑块或肿瘤期，而死于其他原因。1，12但有文献报道有15%～20%的患者死于该病。13本研究发现在4例死亡患者中有3例死于该病，且均为肿瘤期。由此可见，MF斑片期、甚至斑块期，给予一定的干预性治疗，都能减轻患者的病情，延缓病程进展。这进一步说明了MF早期诊断的重要性。因此，早期诊断，早期治疗，可以有效提高患者的生存率。

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（收稿：2015-05-04 修回：2015-05-06）

·病例报告·

Clinicopathologic analyses of 115 patientswithmycosis fungoides

QIN Guo-jing，ZHANGFu-ren，LU Xian-mei，etal.Shandong Provincial Institute ofDermatology and Venereology，Provincial Academy ofMedical Science，Jinan，250022

The clinical data of115 patientswithmycosis fungoides from 1987 to 2014 were analyzed retrospectively.Themean age of onset and diagnosis were 39.03±18.10 years and 43.99±16.83 years.Themean interval from onset to diagnosis was 4.92 years.The lesions were all over the whole body in 93.04%patients. Pathological characteristics included epidermotropism（87.83%）and neoplastic T-lymphocytes（78.26%）. Immunohistochemistry showed that themost of tumor cellswere th cells and a few cells were cytotoxic T cell. 35.65%cases had beenmisdiagnosed.The treatmentwas effective for the early stage of MF.

mycosis fungoides；clinicopathology

1山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022

2济南大学山东省医学科学院医学与生命科学学院，济南，250062

#现工作单位：山东大学附属济南市中心医院，250001