埃克替尼和吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效观察

徐丽娟，刘 华，李 进，高 勇

埃克替尼和吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效观察

徐丽娟，刘 华，李 进，高 勇

（南京医科大学附属淮安第一医院，淮安 223300）

目的：探讨一线应用埃克替尼和吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的临床疗效和安全性。方法：选择80例于2012年8月至2014年8月期间初次确诊为Ⅳ期NSCLC的患者，随机分为两组，一组患者口服吉非替尼，一组患者口服埃克替尼，8周后评价两组的近期疗效和不良反应，并随访和评价两组患者的生存情况。结果：吉非替尼组的患者无完全缓解（complete remission，CR），近期有效率22.2%，疾病控制率55.6%。埃克替尼组18例患者均无CR，近期有效率为27.7%，疾病控制率为61.1%。两组患者近期有效率和疾病控制率均无差异。两组患者常见的不良反应为皮疹、腹泻。两组患者随访1年后和截止至2014年8月的PFS均没有统计学差异。结论：埃克替尼一线治疗NSCLC的疗效与吉非替尼相似，患者耐受性优于吉非替尼。

吉非替尼；埃克替尼；一线治疗；非小细胞肺癌

肺癌在世界恶性肿瘤中是最常见的死亡原因［1］，每年新发病例数超过100万，其中80%的患者确诊为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［2］。尽管手术切除是NSCLC最有效的治疗手段，但是约60%的患者在确诊时已经出现转移灶，丧失早期手术切除的机会。辅助治疗为NSCLC的主要手段，常规的化疗药物虽然在一定程度上可以改善患者的病情，但是对患者的总体生存率并没有明显的提高。表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）作为NSCLC靶向治疗的一个重要的靶点，其抑制剂是目前临床常用的NSCLC靶向治疗的药物［3］。吉非替尼作为EGFR酪氨酸激酶抑制剂在2005年上市，对亚洲肺癌患者有特殊疗效。埃克替尼于2011年在中国上市，是中国第一个自主研发的小分子靶向药物，药理作用与吉非替尼相似［4］。目前关于埃克替尼与吉非替尼作为一线药物治疗晚期NSCLC的研料完整，至少有1个可测量病灶。所有患者无法进行放疗或手术切除，自愿选择药物治疗。其中，男性35例，女性45例，年龄34～69岁，中位年龄47岁。病理诊断鳞癌2究相对较少，因此，本研究旨在探讨并比较一线应用埃克替尼和吉非替尼在晚期NSCLC患者中的临床疗效，评价两种药物的安全性和对患者预后的影响。

1　资料与方法

1.1临床资料 选择2012年8月～2014年8月期间于本院就诊并初次确诊为Ⅳ期NSCLC的患者80例。所有患者均经组织学或细胞学确诊，患者临床病理资8例，腺癌41例，腺鳞癌11例，其他类型癌3例。既往吸烟史17例。患者ECOG体能状态评分：0～1分44例，2分以上36例。对所有研究对象检测血常规、肝肾功能、头颈和胸腹部CT、全身骨扫描。并评估患者的生命体征，平稳者纳入研究；排除标准：曾经接受放化疗或EGFR靶向药物，生命体征不稳定，严重肺、心、肝肾功能不全，中枢神经系统转移或意识障碍的患者。所有患者均签署知情同意书。本研究经本院伦理委员会审批通过。

1.2研究方法 患者按1：1的比例随机分为吉非替尼组40例和埃克替尼组40例，用药期间定期复查各项指标，用药2个月后行影像学复查，以后每2个月复查一次。吉非替尼组患者口服吉非替尼250 mg，每日1次。埃克替尼组患者口服盐酸埃克替尼每次125 mg，每日3次［5］，服药期间不进行其他抗肿瘤治疗，所有患者口服药物直到疾病恶化或患者无法耐受毒副作用时终止。

1.3疗效评价近期疗效评价 治疗后的第8周根据实体肿瘤疗效（RECIST）对肿瘤进行评价：分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）=CR患者+PR患者/全组患者x100%，疾病控制率（DCR）=CR患者+PR患者+SD患者/全组患者x100%［6］。不良反应根据美国国立癌症研究所的评价标准（NCI-CTC 3.0版）分为0～Ⅳ级，分别为轻度、中度、重度、威胁患者生命，并记录相关的不良反应。

1.4随访 所有患者门诊随访，无失访患者。无进展生存期（PFS）为疗程开始至疾病进展或死亡的时间，本研究开始于2012年8月随访～2014年8月，中位随访时间为13个月。

1.5统计学处理 数据分析采用SPASS19.0统计软件对所得数据进行统计学分析，计量资料以mean±SD表示，计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用t检验或χ2检验，用Kaplan-Meier 进行生存分析，log-rank检验分析不同组的无进展生存时间的差异，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者近期药物疗效的比较 两组患者的性别、年龄、吸烟史、病理分型、PS评分均无统计学差异，见表1。服药后第8周对药物近期疗效进行评价，吉非替尼组的40例患者均无CR，PR 为22.5%（9/40），SD为35%（14/40），PD 为32.5%（13/40），近期有效率22.2%，疾病控制率55.6%。2例患者情况突然恶化，因抢救无效死亡1 例，埃克替尼组40例患者均无CR，PR 为25%（10/40），SD 为32.5%（13/40），PD 为30%（12/40），近期有效率为27.7%，疾病控制率为61.1%。1例患者突发咯血，抢救无效。两组患者近期有效率和疾病控制率均无明显统计学差异（P1=0.062，P2=0.069），见表2。

表1　两组患者的一般临床资料的比较

表2　治疗后第8周近期药物疗效的比较

2.2两组患者治疗后不良反应的比较 吉非替尼组患者出现皮疹10例（25%），Ⅰ～Ⅱ级6例，Ⅲ～Ⅳ级4例；腹泻4例（10%），Ⅰ～Ⅱ级2例，Ⅲ～Ⅳ级2例；Ⅰ～Ⅱ级的肝功能受损4例（10%），肾功能受损2例（5%）。埃克替尼组患者出现皮疹6例（15%），Ⅰ～Ⅱ级4例，Ⅲ～Ⅳ级2例；腹泻6例（15%），Ⅰ～Ⅱ级4例，Ⅲ～Ⅳ级2例；Ⅰ～Ⅱ级的肝功能受损1例（2.5%），未见肾功能受损的患者。

表3　两组患者服药后的不良反应

2.3两组患者无进展生存期的比较 截止2014年8月，疾病进展或死亡的患者为27例，17例患者死亡。吉非替尼组患者中位PFS为9个月（2～18个月），埃克替尼组中位PFS为11个月（2～22个月），两组患者随访1年后和截止至2014年8月的PFS均没有统计学差异（P1=0.577，P2=0.353），见图1，图2。

3　讨论

目前临床上对晚期NSCLC的主要治疗方法为辅助治疗，常规化疗方法能够抑制肿瘤生长，延长患者的生存时间。但是在使用的同时，化疗药的耐药、多种毒副反应仍然影响着晚期肺癌患者的生存质量。分子靶向药物治疗的应用使肿瘤患者进入个体化治疗的崭新时代，靶向药物以其定向杀伤肿瘤细胞、较小的毒副作用受到临床的广泛应用。

表皮生长因子受体（EGFR）为一种跨膜糖蛋白，定位在多种肿瘤细胞的表面，EGFR的结构分为配体结合区、跨膜区和酪氨酸蛋白激酶区，外界信号刺激时三个结构形成同源或异源二聚体，使酪氨酸残基磷酸化，激活下游RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路，调控细胞的增殖、分化和凋亡。在肿瘤细胞中，EGFR的异常激活可引起下游信号通路的持续活化，促进肿瘤细胞的增殖、分化和恶化。EGFR的靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂类和单克隆抗体类，酪氨酸激酶抑制剂的作用是抑制EGFR的自磷酸化，阻断EGFR激活下游信号通路，发挥其抑制肿瘤细胞增殖的作用。吉非替尼和埃克替尼均属于酪氨酸激酶抑制剂，吉非替尼是首个对亚裔、无吸烟史的女性肺腺癌患者具有治疗优势的靶向药物，此类人群EGFR基因决定域的突变频率高于其他地区和人种的患者，具有使用吉非替尼的优势［7］。以往认为吉非替尼作为二线药物治疗化疗失败的NSCLC具有确切疗效，而Mok TS首次发现在一线治疗晚期NSCLC患者时给予吉非替尼，患者PFS比使用化疗药的患者寿命增加了3.2个月［8］。不仅如此，我国学者邵强［9］等发现，吉非替尼作为一线药物治疗NSCLC患者的疾病控制率可达到70%，使用吉非替尼的患者较未使用的患者的生存率有明显改善。埃克替尼作为作为中国自主研制的新型靶向药物，具有与吉非替尼相似的药理作用。研究结果显示埃克替尼在体内主要抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性，靶向性高，对NSCLC细胞系敏感［10］。Sun Y［11］在一项Ⅲ期的随机临床实验中发现埃克替尼在晚期NSCLC患者二线治疗中的疗效与吉非替尼相似（中位PFS：4.6个月比3.4个月），表明埃克替尼二线用于晚期NSCLC患者的临床疗效并不逊于吉非替尼。但是关于埃克替尼和吉非替尼一线用于NSCLC患者的研究却鲜有报道。肿瘤晚期患者生命体征波动较大，耐受性差，尤其是化疗失败的患者，药物的毒副作用严重降低了患者对药物的耐受性，再次使用其他药物不仅增加毒副作用，而且严重威胁患者的生命。靶向药物具有毒副作用小，疗效肯定，如果能在一线治疗时直接使用靶向药物，在有效抗肿瘤的同时就能够极大的降低药物的毒副作用。

图1　吉非替尼组和埃克替尼组患者治疗后1年的无进展生存期的比较

图2　吉非替尼组和埃克替尼组患者截止至2014年8月的无进展生存期的比较

本研究数据显示一线治疗时埃克替尼的近期有效率和疾病控制率与吉非替尼相似，与上述结果相符，说明埃克替尼一线用于晚期NSCLC患者的疗效确切。不良反应方面，埃克替尼的不良反应轻微，主要为皮疹和腹泻，仅1例患者发现轻度肝功能受损，而服用吉非替尼的患者皮疹和腹泻的情况较埃克替尼严重，并有2例患者肝功能受到轻度损伤，1例患者肾功能受损。本研究同时对所有研究对象进行了门诊随访，由于患者均为晚期，研究主要随访患者的无进展生存的情况。结果显示，截止2014年8月，吉非替尼组患者中位PFS为9个月，埃克替尼组中位PFS为11个月，两组患者随访1年后和截止至2014年8月的PFS均没有统计学差异，表明埃克替尼对患者生存的影响与吉非替尼是相似的。由于价格的原因，埃克替尼确实是代替吉非替尼成为治疗晚期NSCLC患者的最佳药物。

综上所述，晚期NSCLC的治疗目标为提高患者的存活时间和生存质量，减轻患者的痛苦。传统化疗虽然在一定程度上能够抑制肿瘤的生长，但是巨大的毒副作用增大了患者的痛苦，反而缩短了部分患者的存活时间。EGFR靶向药物吉非替尼对治疗晚期NSCLC有确切疗效，但是价格昂贵，且副作用明显。国产新药埃克替尼同样作为小分子靶向药物，在本研究中发现一线治疗晚期NSCLC有与吉非替尼相似的治疗效果，且副作用小于吉非替尼。因此，本研究认为埃克替尼有望成为晚期NSCLC一线治疗的主要药物。

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Clinical Observation ofIcotinib and Gefitinib in First-line Therapy for advanced non-small cell lung cancer

Xu Li-juan， Liu Hua， Li Jin， Gao Yong
（Department of Oncology， Nanjing Medical University Affiliated Huaian First Hospital， Huaian 223300， China）

Objective To evaluate the clinical efficacy and toxicity of ofIcotinib and Gefitinib in first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods From August 2012 to August 2014， eighty advanced NSCLC patients were selected in our study. Eighteen NSCLC patients were treated with Gefitinib，the others were treated with Icotinib. Clinical outcomes， adverse reactions and progression free survival were compared between the two groups. Results The response rate and disease control rate of Gefitinib in NSCLC were 22.2% and 55.6%. The response rate and disease control rate of in NSCLC were 27.7 % and 67.1%. There was no statistically significant difference between the two group. The common toxic effects were skin rash and diarrhea of the two groups. The progress free survival time were not significantly different between the two groups. Conclusion Icotinib and Gefitinib appear to have similar antitumor activity and safety in patients with advanced NSCLC.

Icotinib； Gefitinib； First-line therapy； Non-small cell lung cancer

R734.2

A

1673-016X（2015）06-0094-04

2015-02-02

高勇，E-mail: hayy_gy@163.com