高分级脑胶质瘤术后残留灶同步放化疗的治疗体会

王洪林陈 剑朱 虹夏 怡肖 锋李永春陶 莉

（1 复旦大学附属肿瘤医院闵行分院放疗科，上海 200240；2 复旦大学附属肿瘤医院闵行分院化疗科，上海 200240）

高分级脑胶质瘤术后残留灶同步放化疗的治疗体会

王洪林1陈 剑1朱 虹1夏 怡1肖 锋1李永春1陶 莉2

（1 复旦大学附属肿瘤医院闵行分院放疗科，上海 200240；2 复旦大学附属肿瘤医院闵行分院化疗科，上海 200240）

目的 应用MRI模拟定位、适形调强放疗并同步化疗干预高分级脑胶质瘤术后残留，评价疗效和并发症。方法 高分级脑胶质瘤术后患者，共41例，MRI模拟定位后予同步放化疗。放疗方案：适型调强放射治疗，1.8～2 Gy/（次•d），5次/周，总剂量50～60 Gy/25～33次；3～9个照射野。同步化疗方案：替莫唑胺75 mg/（m2•d），放疗开始即同步使用。放疗后的辅助化疗：第1个疗程替莫唑胺150 mg/（m2•d），第2疗程起200 mg/（m2•d），连续5 d，28 d为1个疗程。治疗每3个月评价1次疗效。结果 治疗后评价为1、2、3、4和5年生存率分别为78.38%、56.76%、29.73%、13.51%和5.41%。Cox比例风险回归模型分析显示：肿瘤病理分级、放疗剂量、辅助化疗疗程对OS有影响。结论 适形调强放疗和同步化学治疗高分级脑胶质瘤术后残留，疗效较好，不良反应和并发症少

适形调强放射治疗；化学治疗；高分级脑胶质瘤

恶性胶质瘤是常见的原发于脑的恶性肿瘤中发病率最高肿瘤之一[1]。因位处中枢神经系统，且有浸润性生长等生物学特点，绝大部分无法经手术完全切除，术后需要放化疗。MRI扫描与CT相比对胶质瘤残留显示优势较为明显。适形调强放疗对肿瘤靶区剂量有所提高，周围正常组织剂量显著降低，从而提高肿瘤局部控制率，提高治疗增益比[2]，放疗中同步替莫唑胺化疗，可以提高疗效。我院2004年12月至2010年11月共对高分级脑胶质瘤患者术后明确有残留灶41病例，给予了MRI模拟定位引导下的适形调强放疗和同步化疗，现作如下报道。

1　资料与方法

1.1临床资料：41例高分级脑胶质瘤术后MRI检查明确有肿瘤残留（GTV）患者，男23例，女18例。中位年龄52岁。全部经病例病理学明确诊断为胶质瘤Ⅲ级（16例）或Ⅳ级（25例）（Ⅲ级包括Ⅱ～Ⅲ级，IV级包括Ⅲ～Ⅳ级），病灶位于大脑颞叶、额叶、顶叶，枕叶和小脑及其他部位分别为14、9、9、5、4。

1.2治疗方法。放疗方法：患者仰卧于MRI和CT模拟定位共用体板上，双手置于体侧，头罩固定；平静呼吸，分别使用GE Singa Horizontal 1.5T超导型模拟定位机和PHILIPS AcQsim CT模拟定位机对患者头颅扫描，层厚均为5 mm，将MRI和CT图像传输到Pinnacle3三维治疗计划系统，MRI和CT图象融合，采用归一互信息法进行CT和MRI图象配准[3]。结合术前、术后MRI影像学和手术记录等情况在MRI定位图像上确定并勾画肿瘤靶区（GTV、CTV、PTV）和需保护的脑干、脊髓、眼球和晶状体、视神经等重要组织器官。GTV为MRI图像所见肿瘤灶；CTV为肿瘤灶和肿瘤旁水肿区（GTV外放2～2.5 cm）；PTV为CTV外放1 cm。剂量为每次1.8～2 Gy，每天1次，每周5次，肿瘤总剂量为60 Gy。同步化疗为口服替莫唑胺胶囊（天津药业生产，批号：H31020593）75 mg/（m2•d），与放疗同步进行。放疗后辅助化疗6程，在放疗后1个月内开始。第1个疗程剂量为150 mg/（m2•d），连续5 d，第2个疗程起200mg/（m2•d），连续5 d，28 d为1个疗程。

1.3疗效及不良反应评价标准：同步放化疗结束后2个月复查头颅MRI，与治疗前进行比较，Recist1.1标准评价疗效。有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%；总生存期（OS）为放疗开始到死亡的时间。不良反应评价：使用RTOG急性放射损伤分级标准和CTCAE3.0标准评价放射性脑损伤。

1.4统计方法：所有统计数据均采用SPSS17.0软件进行处理，研究的终点是总生存期，P≤0.05认为有统计学差异。

2　结 果

2.1疗效：所有患者全部完成放疗计划，除7例患者总剂量50～56 Gy外，总剂量均为60 Gy，有12例放疗后完成辅助化疗1周期，15例完成2周期，3例完成3周期，5例完成4周期，6例完成6周期。回访截止2014年12月30日，随访时间为半年到5年，OS平均26个月。同步放化疗结束2个月后复查头颅MRI，评价胶质瘤残留灶，完全缓解10例，部分缓解18例，无变化10例，进展3例，有效率68.3%。1年的生存率78.4%、2年的生存率56.8%、3年的生存率29.7%、4年的生存率13.5%，5年的生存率5.4%。

2.2影响疗效因素分析：应用Cox比例风险回归模型分析后发现，肿瘤病理分级、辅助化疗疗程数、放疗剂量是否达到60 Gy对OS有影响（P≤0.05）（图1～3）。

2.3毒性反应：并发症和不良反应：骨髓抑制发生率31.6%，绝大部分为Ⅰ～Ⅱ度，其他不良反应包括：恶心、呕吐、乏力、腹泻、皮疹、头部胀痛等，对症处理后可缓解。个别患者有局限性癫痫，专科处理后未有严重后果。

图1　

图2　

图3　

3　讨 论

脑胶质瘤手术完全切除机会小，疗效不佳，高分级胶质瘤预后更差，术后1～3年内几乎全部复发[4]。有研究表明，单独使用不完全手术切除治疗后5年无复发生存率19%，如果加术后放疗可显著提高至46%，所以脑胶质瘤的治疗以手术、放疗和化疗等多学科综合性治疗为主[5]。MRI模拟定位对脑胶质瘤的残留肿瘤灶显示清楚，比较容易确定肿瘤灶范围和勾画肿瘤靶区，与CT相比对胶质瘤残留灶的显示具有显著优势。适形调强放疗是可以提高肿瘤靶区剂量，保护周围正常脑组织的一种较好的放疗技术。

表1　OS影响因素分析（n=41）

近期国内文献提示放、化疗的综合治疗对脑胶质瘤术后残留治疗效果较单纯放疗效果好。放疗开始后，对血脑屏障造成一定程度损伤，这时有利于化疗药物通过血脑屏障，治疗可能获得更大利益[6]。并且一些化疗药物除了本身具有抗癌作用外还有放射增敏作用。脑胶质瘤目前最有效的化疗药物是替莫唑胺。该抗癌药物是口服二代烷化剂-咪唑四嗪类衍生物，服用后迅速吸收，不经过肝脏代谢广泛分布全身，可以透过血脑屏障，进入脑脊液达到有效的药物浓度。脑脊液浓度/血浆药物浓度30%～40%，分布脑肿瘤组织的浓度大于正常脑组织的浓度。替莫唑胺进入体内分解为药物活性物质，通过对DNA链的甲基化造成其单链或双链的断裂，阻断DNA的复制，造成肿瘤细胞的死亡。除外对肿瘤细胞的核酸、蛋白质、肽亲核区也发生作用，具有广谱的抗肿瘤活性，并且服用方便、不良反应少[7-8]。2年生存率是单纯放疗的2倍以上[9]。本组资料显示：手术后有肿瘤残留的患者如能接受足量的放疗剂量和辅助化疗，生存期明显延长。另外，胶质瘤Ⅳ级（胶质母细胞瘤）预后较胶质瘤Ⅲ级明显差，有统计学意义（表1）。文献还报道脑胶质瘤肿瘤细胞要检测特定遗传标志（MCMT基因改变），有MCMT基因改变即MGMT-提示烷化类敏感，使用替莫唑胺有效。MGMT-脑胶质瘤患者服用替莫唑胺并且同步放疗的生存期较单纯放疗长（21.7个月对12.7个月）[10]。本组是高分级脑胶质瘤术后残留病灶的患者，手术减少了肿瘤负荷，同步放化疗降低复发的概率和延长复发时间。治疗中并发症和不良反应少，多表现为骨髓抑制，骨髓抑制发生率31.6%，绝大部分为Ⅰ～Ⅱ度，其他不良反应包括：恶心、呕吐、乏力、腹泻、皮疹、头部胀痛等，对症处理后可很快缓解。个别患者有局限性癫痫，专科处理后未见严重并发症。

总之，MRI模拟定位、适形调强放疗对高分级脑胶质瘤是放疗技术革新，有利肿瘤靶区的确定和治疗以及保护周围正常组织。放疗期间同步化疗，具有协同抗肿瘤作用，能提高治疗有效率，延长OS时间，且安全性好，不增加化疗毒性反应，有较好的应用前景，可作为胶质瘤的有效治疗方案。

[1] 谷铣之,殷蔚伯.肿瘤放射治疗学[M].北京:北京医科大学中国协和医科大学出版社,2008:1123.

[2] 胡逸民,谷铣之.适形放射治疗-肿瘤放射治疗技术的进展[J].中华放射肿瘤学杂志1997,6(3):8-11.

[3] 邵滋汤.上颌窦恶性肿瘤CT/MRI图象融合靶区勾画的研究[D].上海:上海交通大学,2008.

[4] Central Brain Tumor Registry of the United States,2008.

[5] 中华医学会神经外科学会肿瘤学组.中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识[R].2011.

[6] 邓万凯,陈健.高级别脑胶质瘤术后三维适行放疗联合替莫唑胺化疗的疗效观察[J].中国神经肿瘤杂志,2008,6(1):42-44.

[7] Newlands ES,Blackledge GRP.Phase l trial of temozolomide[J].Br J Cancer,1992,65(2):287-291.

[8] Dewit L. Combined treatment of radiation and Cisdiamminedich loroplatinum and clinical data[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phye, 1987,13(3):403-426.

[9] Stupp R,Mason WP.Radiotherapy plus concomitant and adjuwant temozolomide for glioblastoma[J].N Engl J Med,2005,352(10): 987-996.

[10] Hegi ME,Diserens AC.MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma[J].N Engl J Med,2005,352(10): 997-1003.

R730.5

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1671-8194（2015）30-0047-02