保妇康栓和干扰素栓治疗低度子宫颈上皮内瘤变的药物经济学评价

张心科倪惟一牛晓丽蒋亚文吴 晶

保妇康栓和干扰素栓治疗低度子宫颈上皮内瘤变的药物经济学评价

张心科1倪惟一1牛晓丽1蒋亚文1吴 晶2

目的 评价保妇康栓、干扰素栓以及空白对照对低度子宫颈上皮内瘤变（CIN1）治疗的经济性。方法 本研究从中国医疗体系角度出发，通过建立决策树模型，对保妇康栓组、干扰素栓组以及空白对照组患者在治疗后6、12和24个月的成本-效果进行经济学评价。主要临床终点指标为逆转率和人乳头瘤病毒（HPV）转阴率。研究设定每逆转1例患者或使1例患者HPV转阴的意愿支付（WTP）阈值为3105元。模型结果不确定性通过单因素敏感性分析检验。结果 基线12个月和24个月结果显示，保妇康栓组对比空白对照组，每多逆转1例患者（ICER分别为1962元和1318元）或多使1例患者HPV转阴（ICER分别为1291元和1358元）的成本均远低于WTP阈值，因此具备经济性。而保妇康栓组对比干扰素栓组，其逆转率和HPV转阴率更高，而成本更低，因此保妇康栓在长期疗效来看是优势方案。结论 保妇康栓对比空白对照，在治疗CIN1和HPV感染的长期疗效上都具有经济性，但保妇康栓对比干扰素栓为优势方案。

保妇康栓；干扰素栓；药物经济学；低度子宫颈上皮内瘤变

人乳头瘤病毒（HPV）感染是男性和女性生殖道最常见的病毒性感染［1］。虽然大多数HPV感染并不会引发疾病或出现症状，但其部分基因型的持续感染可引发一系列疾病［1］。其中，某些致癌性HPV基因型感染（16型和18型最常见，18型最高危）是罹患宫颈癌的必要条件［2-3］。一旦感染HPV，清除女性生殖道HPV从而阻断宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）进展是有效降低宫颈癌发病率的关键［4］。

世界范围内，宫颈癌是女性第二高发癌症［4］。在大多数发展中国家，宫颈癌是导致女性死亡数量最多的癌症类型［5］。在中国，2010年有2.7万～13.0万新增宫颈癌病例［6］，到2050年，新增病例预计上升至4.2万～18.7万例［6］。宫颈癌已成为中国疾病负担较大的一项公共卫生问题［7］。因此，对于HPV感染者而言，如何有效而低成本地消除CIN并减少宫颈癌发病率具有重要临床和社会意义。

中药制剂保妇康栓由莪术油和冰片两味中药组成［8］。因其有广谱抗病原微生物作用且对正常组织无影响，可用于抑制组织异常增生［8］。近年来，一些研究显示保妇康栓对于HPV引起的CIN有一定逆转作用，甚至可使HPV转阴［8-10］。干扰素具有抗病毒、抑制增殖和免疫调节等作用［11］，因此也被用于治疗高危型HPV感染［12］。同时，HPV感染还有一定的自然清除率［1］。但目前文献中尚无基于决策模拟的针对保妇康栓治疗HPV感染的成本-效果分析。本研究通过建立决策分析模型，模拟了不同干预手段在不同时点（治疗后6、12和24个月）的累积成本和效果，从而比较保妇康栓、干扰素栓和不干预3种方案的经济性。本研究结果有助于临床用药决策并可作为政策制定的参考。

1 方法与数据

1.1概述 本研究从中国医疗体系的角度出发，对保妇康栓组、干扰素栓组和空白对照组在治疗后6、12和24个月的时间跨度上治疗低度子宫颈上皮内瘤变的成本-效果进行经济学评价。选择6、12以及24个月作为时间跨度的目的是可以评价3种干预方案在短期、中期和长期的经济性。与临床试验的治疗方案一致，保妇康栓组患者的治疗方案为：每晚2粒，每月用药16 d，持续3个月；干扰素栓组患者的治疗方案为：月经干净后第3天开始，每次1粒，隔日1次，持续3个月；空白对照组患者不接受任何药物治疗［10］。此外，对3组患者每6个月进行1次的随访。所有成本均以2013年的货币价值计算。因主要药物成本都发生在3个月以内，而其他成本对3组基本一致，因此本研究未考虑贴现率的影响。本研究的临床终点指标为病变逆转率和HPV转阴率，主要产出结果为增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio， ICER）。因为ICER的负值没有意义，因此为避免分析结果中ICER若出现负值，使用净增量货币效益（incremental net monetary benefit，INMB）作为结果指标。INMB计算公式为：ΔEffectiveness×WTP－ΔCost，如果INMB＞0，表明此治疗方案具有经济性，反之亦然。

本研究采用与临床试验一致的临床指标，即逆转病例数和HPV转阴病例数，作为健康产出的终点指标进行成本-效果分析［10］。使用每逆转1例患者或使1例患者HPV转阴的意愿支付值（willingness-to-pay，WTP）作为阈值并以此来计算INMB。由于缺乏逆转或HPV转阴的WTP数据，使用HPV疫苗的WTP来估计前者。但是，由HPV疫苗所测出的WTP将会包含患者对未来患病的风险态度因素，而本研究需要测量的是确定的、已患病患者的WTP。假设HPV感染的发病率作为风险概率P，那么实际测出的接种HPV疫苗的WTP为：WTP（HPV疫苗）=WTP（逆转/转阴）×P+0×（1－P），因此估计逆转或HPV转阴WTP的公式为：WTP（逆转/转阴）=WTP（HPV疫苗）/P。一项针对中国妇女对HPV疫苗的态度研究显示，接种HPV疫苗的WTP约为500元［13］；另一项多中心流行病学研究显示，HPV感染率约为16.1%［14］，因此，得到本研究的每逆转1例患者或使1例HPV转阴的WTP为3105元。

1.2模型 本研究通过在Excel软件中建立决策树模型模拟患者选择不同干预方案时在不同时间跨度的疾病进程，并进行成本-效果分析。模型1是以逆转率为健康产出指标的模型（图1）。与临床研究一致，初始状态下患者处于高危型HPV感染且被确诊为低度宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia 1，CIN1）［10］。患者可以选择保妇康栓、干扰素栓或不干预（空白对照）。在治疗后6个月时，患者将可能发生疾病进展、持续或逆转3种可能性。进展定义为：进入高度宫颈上皮内瘤变（CIN2/3）；持续定义为：仍处于CIN1，逆转定义为：无CIN病变。如果患者逆转，则达到临床终点而终止随访；如果进展，根据中国国家卫生和计划生育委员会以及美国阴道镜和宫颈病理学会的指南，需进行宫颈环形电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）并终止随访［15-16］；如果持续，则按指南推荐继续随访，并可能在接下来的周期中发生进展、持续或逆转，由此类推至12个月和24个月。对每一个时间跨度，统计每组总的逆转率和成本，从而得到ICER，并以此判断最具经济性的治疗方案。在临床研究中，各组的失访率在6、12和24个月时都基本一致［10］，因此假设模型中失访与治疗方案无关，即失访的患者与仍在随访的患者具有同样的疾病进程。由于临床上CIN1持续的状态下，HPV可呈阳性，或转阴，若CIN1逆转，则HPV转阴是必要条件，因此模型2以HPV转阴率为产出指标的决策树模型（图2），与模型1基本一致，其不同点仅在于患者的疾病进程分为HPV转阴或未转阴，最后统计各组总的转阴率和成本并计算ICER。

1.3数据 模型的主要输入参数包括转移概率（包括逆转率和HPV转阴率）和成本。6、12以及24个月的转移概率从保妇康栓和干扰素栓对低度子宫颈上皮内瘤变作用的临床研究中估计［10］。对于模型1，由于临床研究中缺乏12个月的准确数据，因此研究采用“DEALE”方法利用6个月和24个月的数据估计12个月时点的转移概率［17-18］。计算方法为：

其中，P24为治疗后24个月时的事件发生概率（例如进展概率），P6为治疗后6个月时的事件发生概率，t2－t1为时间区间，即：24－6=18个月，r则为单位时间（月）事件发生的概率。T=6个月，即为自治疗后6个月开始起，每隔6个月事件发生的概率，由此得到则为治疗后12个月时点的事件发生概率，即转移概率。模型1和模型2的转移概率见表1-2。

由于从中国医疗体系角度出发，本研究仅纳入直接医疗成本而不考虑直接非医疗成本和间接成本。药品价格采用IMS数据库采集的全国市场平均价格，保妇康栓单价为2.86元/粒，干扰素栓单价为16.30元/粒。医疗服务成本包括门诊诊疗、宫颈液基细胞学检测、HPV DNA检测和阴道镜及宫颈活组织学检查的成本。对于疾病进展的患者，还包括进行宫颈环形电切术的成本。医疗服务成本数据均参照天津市主要三级医疗机构各项医疗服务的平均价格。药品3个月治疗的总成本和每次随访的其他成本见表3。

图1　逆转率决策树模型

图2　HPV转阴率决策树模型

表1　模型1转移概率（%）

表2　模型2转移概率（%）

表3　成本数据（单位：元）

1.4敏感性分析

1.4.1数据来源敏感性分析 考虑到基线结果的数据来源于一项长期的非随机对照临床试验，本研究使用了另外两项短期随机对照临床研究的结果得到新的转移概率以检验保妇康栓组对比空白对照组的结果是否稳健。其中一项研究报道了CIN1逆转率和HPV转阴率的结果（数据来源敏感性分析1），另外一项研究报道了HPV转阴率结果（数据来源敏感性分析2）［19-20］。根据这两项临床研究数据，采用DEALE方法估计6个月和12个月的转移概率，从而得到这两个时间跨度的结果。未对24个月进行分析的原因，是这两项临床研究均为短期评价（最长为治疗后9个月），预测24个月的事件发生概率需要更多的假设。因此，在数据敏感性分析中，只在6个月和12个月时间跨度上进行了分析，其转移概率见表4-5。

表4　数据来源敏感性分析1

表5　数据来源敏感性分析2

1.4.2单因素敏感性分析 24个月的基线模型结果的稳定性通过对可能影响结果的模型重要参数进行单因素敏感性分析来检验。本研究中，在24个月的时间跨度上，对药品成本、检查成本以及转移概率上下浮动10%，对手术成本上下浮动40%，进行单因素敏感性分析，以检验在长期条件下保妇康栓组对比空白对照组结果的稳定性。药品成本数据上下浮动10%的原因是成本为相对固定的变量，不确定性较小；因为手术成本在不同地区、不同医院差距较大，因而浮动范围较大。单因素敏感性分析的结果以龙卷风图表示。除此之外，本研究对药品价格进行了阈值分析以确定成本-效果经济性的临界点。

2 结果

2.1基线分析结果 表6显示了6、12和24个月模拟的高危型HPV感染CIN1逆转率和各组成本。结果显示，各组成本由高至低分别为干扰栓素组、保妇康栓组和空白对照组。除6个月数据显示干扰素栓组具有较高的病变逆转率，12个月和24个月数据都支持保妇康栓组具有较高的病变逆转率。6个月结果显示，在逆转率指标和HPV指标上，保妇康栓组和干扰素栓组对比空白对照组其ICER（逆转率ICER：7756元和4169元；HPV转阴率ICER：6205元和4169元）均超过WTP阈值（3105元），因此两种治疗方案在短期内均不具备经济性。空白对照组病变逆转率在各时期都为最低，符合预期。由于各组逆转率在6个月时普遍较低（＜35%），长期观测值（12和24个月）更有指导意义。12个月时数据显示，保妇康栓组对比空白对照组每多逆转1例患者，需多付出1962元；以24个月为时间跨度时，每多逆转1例患者需多付1318元。根据WTP的阈值，保妇康栓组患者在12个月和24个月时对比空白对照组均具备经济性。同时，注意到干扰素栓组在12个月和24个月的病变逆转率要低于保妇康栓组，结合干扰素栓组相比保妇康栓组更高的成本，因此保妇康栓相比干扰素栓组为优势方案（dominant）。

表7显示了6、12和24个月模拟的HPV感染转阴率及其相关成本。根据12个月和24个月的数据显示，保妇康栓组在3组中显示了更高的转阴率。保妇康栓组对比空白对照组，每多使1例HPV患者转阴，则在12个月和24个月需分别多付出1291元和1358元，这两个值明显小于WTP阈值的3105元，因此保妇康栓组相比空白对照组在转阴率指标上同样具备经济性。干扰素栓组在12个月和24个月的HPV感染转阴率均低于保妇康栓组，具有更高的成本，因此，保妇康栓组与干扰素栓组相比较仍为优势方案。

表6　逆转率基线分析结果

表7　HPV转阴率基线分析结果

2.2数据来源敏感性分析结果 表8-10显示了数据来源敏感性分析的结果。与基线6个月分析的结果不同，以CIN1逆转率为结果指标，数据来源敏感性分析1显示，保妇康栓组对比空白对照组无论在6个月还是12个月ICER（6个月为629元，12个月为856元）远小于WTP阈值，因此保妇康栓组对比空白对照组具有经济性。同样，以HPV转阴率指标，敏感性分析2和3均显示在6个月和12个月时保妇康栓组对比空白对照ICER（最高1711元）都小于WTP阈值，即保妇康栓组更具经济性。

表8　数据来源敏感性分析1：CIN1逆转率结果

表9　数据来源敏感性分析2：HPV转阴率结果

表10　数据来源敏感性分析3：HPV转阴率结果

2.3单因素敏感性分析结果 单因素敏感性分析以INMB作为产出指标。图3显示了24个月CIN1逆转率的单因素敏感性分析结果，可以看出，保妇康栓组24个月的逆转率对INMB范围影响最大。同时，空白对照组的逆转率和保妇康栓组定价也存在一定程度的影响。但单因素敏感性分析结果显示，给定所有因素变化范围内，保妇康栓组对空白对照组的INMB始终大于290元。因此，可以得出结论，在所有已包含的参数变化范围中，保妇康栓组都比空白对照组更具经济性。

图4显示了24个月HPV转阴率的单因素敏感性分析结果的龙卷风图。保妇康栓组对空白对照组的转阴率明显影响INMB的范围。但所有因素在变化范围内，保妇康栓组对空白对照组的INMB始终大于350元。因此，类似于CIN1逆转率的单因素分析，在所有已包含的参数变化范围中，保妇康栓组都比空白对照组在HPV转阴率的治疗指标上更具经济性。

图3　保妇康栓对空白对照组单因素敏感性分析：逆转率

图4　保妇康栓对空白对照组单因素敏感性分析：HPV转阴率

本研究对保妇康栓的药品价格做了单因素阈值分析，结果表明，以CIN1逆转率为指标，当保妇康栓的成本不高于6.42元/粒时，保妇康栓组对比空白对照组具有经济性；相似地，以HPV转阴率为指标，当保妇康栓的成本不高于6.54元/粒时，保妇康栓具有经济性。

3 讨论

临床上，由于HPV感染引起的子宫颈上皮内瘤变比较常见，从而容易引发宫颈癌。清除女性HPV感染，阻断CIN的形成，是预防及降低宫颈癌发生的关键。临床研究显示，保妇康栓可有效清除感染患者高危型HPV病毒［21］，并且相比于重组人干扰素栓，保妇康栓对各种宫颈病变均有较好的疗效［22-23］，且预后复发率低，不良反应少。本研究的主要目的在于对保妇康栓、干扰素栓和空白干预在低度子宫颈上皮瘤变的作用进行经济学评价。通过建立决策树模型，对两种治疗方案在治疗后6、12和24个月的成本-效果进行分析。结果显示，在基线情况下，6个月时保妇康栓组和干扰素栓组对比空白对照组均不具有经济性。在治疗后12个月和24个月时，保妇康栓组相对比空白对照组在CIN1逆转率和HPV转阴率上都具有经济性；对比干扰素组，保妇康栓组始终产出更好的效果和更低的成本，因此为绝对优势方案。

值得注意的是，当使用了随机对照试验数据后，保妇康栓组对比空白对照组，在6个月时，无论在CIN1逆转率还是HPV转阴率上其ICER均远低于WTP阈值，表明保妇康栓组治疗低度子宫颈上皮内瘤变在短期内的经济性都显著优于空白对照组。

本研究的局限性在于：①本研究基础分析采用的临床试验数据中，虽然患者均来自北京大学深圳医院妇产科门诊，但是两种治疗方案组患者于不同时段加入临床试验，结果可能会产生选择性偏差。但是敏感性分析中，将转移概率上下浮动10%均未对本研究结果产生颠覆性影响。②本研究中成本数据，尤其是其他成本，包括门诊成本、各项检查成本及手术成本均参照天津市主要三级医疗机构的各医疗服务的平均价格，因此可能缺乏全国代表性。但是，两组治疗方案之间成本差异仅显现在药物治疗成本中，其他成本均假设相同，所以对研究结果并不产生影响。③本研究不考虑实际临床治疗中，保妇康栓也可与干扰素或其他药物联合治疗，并且显示出较好的治疗效果［24］，本研究仅考虑保妇康栓或干扰素栓单独治疗对CIN1的经济性，未来研究中应考虑纳入多种治疗方案的比较。

4 结论

对于治疗低度宫颈上皮内瘤变，保妇康栓通过抗HPV进而促进CIN1逆转的作用显著，长期疗效上疾病逆转率和HPV转阴率均高于干扰素栓组，并且在治疗成本上低于干扰素栓，为治疗CIN1的优势方案。对比空白对照组，长期治疗来看，保妇康栓组在CIN1逆转率和HPV转阴率指标上都具有经济性；在短期治疗上，使用随机对照试验的结果显示保妇康栓组更具经济性，但仍需要未来大样本、多中心随机对照试验的数据为短期成本-效果分析提供高质量证据。

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Economic evaluation of Baofukang Suppository versus α-2a Interferon Suppository in Cervical Intraepithelial Neoplasia 1

Zhang Xinke Ni Weiyi Niu Xiaoli Jiang Yawen Wu Jing

Objective To compare the cost-effectiveness of no intervention， Baofukang suppository and α-2a interferon suppository in cervical intraepithelial neoplasia 1（CIN1）.Methods Decision tree models were developed to evaluate the cost-effectiveness of three interventions over 6 months，12 months and 24 months from the perspective of the health care system of China.The effectiveness was measured by the regression rate of CIN1 and the clearance rate of HPV.Willingness-to-pay （WTP） was set at 3，105 Yuan.One-way sensitivity analyses were conducted to test the robustness of the model.Results After 12- and 24-month of the treatment，compared to no intervention，the ICERs of Baofukang for the regression rate of CIN1 were 1，962 Yuan and 1，318 Yuan，respectively. They were 1，291 Yuan and 1，358 Yuan for the clearance rate of HPV.Baofukang was cost-effective compared to no intervention in the long run.Compared to α-2a interferon，Baofukang users had lower costs yet higher regression rates of CIN1and higher clearance rates of HPV.It was the dominant strategy in the long term.Conclusion In treating CIN1，Baofukang is cost-effective compared with no intervention， and dominates α-2a interferon suppository in the long term.

Baofukang suppository；α-2a interferon suppository；Cost-effective analysis；Cervical intraepithelial neoplasia 1

R956；R737.33

A

1673-5846（2015）12-0008-07

1派美咨询，洛杉矶，加利福尼亚州（美国） 91801

2天津大学药物科学与技术学院，天津（中国） 300072