抗糖尿病药物的临床应用分析与药学研究

任春萍

（辽宁省辽阳市第二人民医院药剂科，辽宁 辽阳 111000）

抗糖尿病药物的临床应用分析与药学研究

任春萍

（辽宁省辽阳市第二人民医院药剂科，辽宁 辽阳 111000）

目的 研究分析目前临床治疗糖尿病药物使用情况，为合理使用抗糖尿病药物提供理论依据。方法 回顾性分析糖尿病患者以饮食、运动、药物、监测、教育等5种综合防治手段和传统治疗的基础上，实施强化治疗。结果 临床验证糖尿病患者应用磺脲素类、双胍类、a-糖苷酶抑制剂类的作用机制和不良反应。结论 抗糖尿病药物使用应从多方面采取措施，才能提高药物的治疗质量和效率，减少药物的不良反应。

糖尿病；药物；临床应用；合理用药

糖尿病（Diabetes mellitus. DM）是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，以高血糖为主要特征。DM治疗应是综合措施，包括饮食、运动、药物、监测、教育等五种手段。在传统治疗的基础上，实施强化治疗，使其治必达标，2型DM患者在饮食控制和运动治疗血糖仍控制不理想者，大部分患者则需加用口服降糖药治疗。本文重点介绍磺脲素（Su）类，双胍类（BG），a-糖苷酶抑制剂（CIGE）类降糖药机制与临床应用的进展和不良反应［1-2］。

1　磺脲药物

1956年甲磺丁脲（Tolbutamide D-860）作为第一代磺脲类药物问世。尔后，氯磺丙脲（Chlorprapamide）相继用于临床，1969年格列本脲（Gliben-clamide，优降糖）作为第二代开始用于临床至今，第二代药物已有多种，除优降糖（Glyburide）外，还有格列齐特（亦称Gliclazide，达美康），格列吡嗪（Glipizide，美吡达、灭糖尿、迪沙片、兰绿康、瑞易宁控释片）。格列波脲（Glibomomuride，克糖利）、格列喹酮（Gliquidone，糖适平），第三代的格列美脲（Glinmepiride，Amaryl，亚莫里）。此类药物应用临床已逾70年，其降糖作用肯定，被广泛接受为中度非肥胖2型DM患者一线降糖药物。见表1。

磺脲类的降糖作用主要通过与胰岛素β细胞膜上特异性受体结合，抑制K+通道使细胞膜去极化，Ca2+进入细胞内，从而促使胰岛素的分泌与释放。此外，还有胰外作用，增强周围组织胰岛素受体和受体后敏感性，减少肝糖的输出。促使脂肪细胞内葡萄糖的转运，促进糖原合成等而达到降血糖的作用。而且还可降低血小板聚集，红细胞的黏附，降低血黏度，改善微循环的作用。

选用原则：①Su类降糖效果为：优降糖＞美吡达＞克糖利＞达美康＞糖适平＞D860，优降糖效果最好，可作为2型DM首选药物，但可引起致命性低血糖症。老年糖尿病慎用或不用。②美吡达吸收快，降糖好，持续时间24 h，有降血脂及增加血纤溶活性，有利于减少血管并发症。③达美康，克糖利属安全有效降糖药，能降低血小板黏附性和聚集性，可阻止微血管并发症。后者有抗脂肪分解作用，适用于老年DM。④优降糖，D-860价格便宜，美吡达较便宜，达美康、克糖利，糖适平较贵。⑤Su类的选择，中年轻至中度2型DM，且经济受限者可选优降糖，D-860，经济富裕者及老年DM者，首选美吡达，达美康或克糖利，高龄或肾功能不全者首选糖适平或InS治疗。⑥Su药物之间不宜同时应用。⑦病情危重FBS＞16.68 mm/L或伴酮症酸中毒，高渗性昏迷及乳酸酸中毒者；或对磺脲，磺胺药严重过敏，有黄疸，造血系受抑制，白细胞减低者禁用。⑧瑞易宁松释片的活性成分为格列吡嗪，每日1次，24 h有效控制血糖、较传统Su类进一步提高InS敏感性，显著提高患者服药依从性。⑨格列美脲适用于2型DM继发Su类药失效者，可与InS联合治疗。

磺脲药物的不良反应：①低血糖反应：Su类最常见和最有意义的不良反应是低血糖反应，常可诱发冠心病患者心绞痛或心肌梗死，脑血管意外。反复或持久性低血糖症，可导致神经系统或心肌不可逆性损害，昏迷而致死。老年DM或肝、肾功能不全者，因代谢和排泄缓慢，更易发生低血糖症，磺脲类与其他药合用时，如β-受体阻滞剂，阿斯匹林，磺胺类、单胺氧化酶抑制剂等，易增加低血糖反应；或Su类用量过大，年老体弱，活动过度，不规则进食，饮酒或含酒精饮料也是引起低血糖的常见病因，据文献报导，Su类引起的低血糖症，优降糖（8.3%）、美吡达（4.6%），达美康（2.3%）、格列美脲（1.7%）、InS（2.76%）、InS与Su类联用为（3.38%），其中以优降糖导致低血糖的特点有：突发性；血糖下降幅度大，可低达0.3～22 mmol/L；表现严重，常以脑部症群迅速昏迷而发病；持续时间长，可达10～20 h或数日，病情顽固，难治，年龄高（＞70岁），可与剂量无关；愈后差，据统计有11%死亡。②其他不良反应：消化道反应，胃肠功能紊乱者（占1%～2%）偶有AST、ALT升高，肝功损害，中毒性肝炎者罕见；造血系统反应，第一代有暂时性白、粒细胞、血小板全面减少及溶血性贫血少见，第二代则更少见。神经系统反应，优降糖和氯磺丙脲用量大者，可出现头痛，头晕嗜睡，视力模糊共济失调，四肢震颤，减量或停药可消失，过敏反应，偶见皮疹，荨麻疹及皮肤瘙痒；D-860片可致甲减，黏液性水肿，氯磺丙脲可致钠，水储留和低钠血症或酒后面部潮红征群，第二代Su类则罕见［3-5］。

2　双胍类药物

双胍（BG）类降糖药自1959年用于DM治疗。其中分为两类：一类为苯乙双胍（Phenformin，降糖灵）此药与心血管病死率及乳酸性酸中毒发生率有关，美国于1977年以来已不生产及禁止使用，在我国仍一直被谨慎使用。第二类为二甲双胍（metformin），其商品包括有降糖片，立克糖、美迪康、迪化糖锭，格华止等。两类药物因分子结构不同，致乳酸酸中毒的危险性有别，后者是前者的1/50，它不刺激InS的分泌，不产生低血糖。不增加体质量，目前广泛作为肥胖型2型DM的首选药物。

作用机制：其降糖确切机制尚不清楚，临床研究其特点、抑制肝糖的产生与肝糖原的异生，改善外周组织（肌肉和脂肪组织）和肝脏对InS与受体的亲和力，减轻Ins亲和力，减轻InS抵抗，增加InS敏感性，增加糖的利用，增加外周组织糖的无氧酵解，抑制肠道对葡萄糖的吸收，并有降脂和抗凝作用。

表1　临床常用磺脲类药物表

临床应用：BG作用时间2-4，口服后主要由小肠吸收。生物利用度50-60%，其半衰期为1～4.5 h，苯乙双胍剂量范围25～100 mg/d，分2～3次服，50%由肾排泄，12 h肾清除率达90%，从250 mg Bid开始使用，依病情逐渐加大剂量，最大剂量不超过3000 mg/d，分3次口服，文献报导，met可降低FB·S，PB.S及HBAC，同时有效降低TG（10%～20%）降总胆固醇5%～10%，降VLDL-C，升HDL-C，但不刺激InS分泌。单独使用不导致低血糖，近期UKPDS报告，使用格华止除具有降血糖外，还具长期额外益处是，降低任何和DM有关的并发症32%，降低和DM有关的死亡42%，降低DM的死亡36%，降低急性心肌梗死39%，同时并证明格华止单药治疗，随剂量的增加而疗效更卓越，2000 mg/d剂量时显现最佳改善，降低HBAC为2%，欧洲2型DM政策组织建议：met是非药疗失效的肥胖型2型DM的首选单一治疗药物。尤其是合并高脂血症，高黏血症，高血压和高Ins血症的患者；对Su类继发性失效的患者，联用met后，可明显改善血糖控制和其他代谢异常。Met和InS联用，可明显降低InS治疗的1和2型DM患者皮下InS需要量。

不良反应：乳酸酸性中毒是主要不良反应，多见于苯乙双胍，二甲双胍少见，文献报道其乳酸酸中毒的发生率和病死率分别是0.027～0.084/患者年；0.017～0.024/患者年，met仅为苯乙双胍1/50且多见于有自杀企图和用量不当。遇下列患者慎用met：肾功能不全（Cr男＞1.5 mg/dL，女＞1.4 mg/dL；合并重症肝疾病，心功能不全；重度酗酒，缺氧或有乳酸中毒史者，还在接受放射学检查或遭受易使其发生肾功不全的疾病，应暂停用BG或BG与InS或Su类联用或用于饮用大量酗酒者，可诱发低血糖。Met的急性不良反应，系轻微的，自限性腹泻、恶心、厌食或金属苦味和腹部不适，大多是一过性且与剂量有关，进餐时服用，逐渐调整剂量或减量可减轻不良反应［6-9］。

3　a-葡萄糖苷酶抑制剂（CIGE）

本药系德国拜尔药厂从70年代通过培养线菌和化学方法研究了多种竞争性a-葡萄糖苷酶抑制剂（CIGE）。目前，临床应用的主要有拜糖平（Acarbose），同类产品有倍欣（basen）是格列波糖（Voglibose）的商品名。

作用机制：阿卡波糖和倍欣的药理作用相似，主要作用于小肠上皮刷状缘竞争性抑制a-葡萄糖苷酶的活性，防止1.4糖苷键水解，对麦芽糖酶和异麦芽糖酶抑制作用软弱。从而延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖。

临床应用：拜糖平口服后，2 h血浓度达高峰，其半衰期为8 h，主要在肠道降解或以原型粪便排出，尿中排出仅占1.7%，二者用药量最好从小剂最开始，前者50 mg tid 2周内可增至100 mg tid，最大剂量不少于600 mg/d，倍欣0.2 mg tid或增至0.3 mg tid，用药方法适宜与第一口饭咀嚼。近期UKPDS报道，拜糖平是降低餐后血糖掌握治疗2型DM的关键，是2型DM研究史上的里程碑，多种药物联合治疗是2型DM治疗的发展趋势。拜糖平能进一步降低HBAC0.8%是一个主要发现，拜糖平的特异性是降低餐后高血糖20%，显著降低各临床终点的发生危险为12%；降低微血管病终点发生危险25%，降低发生心肌梗死危险为16%。

拜糖平适应较广泛除作为2型DM首选治疗外，和Su类或BG类合用，或三者联用，或与InS联用，能使全天血糖保持稳定。InS需要量减少25-46%，对IGF者，防止向2型DM转化。

不良反应：其主要不良反应为腹胀，胀气，肠鸣亢进，排气过多等。从10462例中（占17%）腹泻（3%），又因后症状缓解，偶尔有肠梗阻，因不能耐受而停药者占3%，有10例报导，在服用阿卡糖期间出现明显的急性进展性肝损害，AST、ALT、γ-GT，AKP均升高，对肝、肾功能不良、严重贫血者不用，对孕妇、乳母及18岁以下儿童暂不用，不宜与消化酶、新霉素等同时使用［10-12］。

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1671-8194（2015）21-0298-02