ⅠL-18 ⅠL-1在慢性心衰患者外周血浆中的表达

吴梁安　杨　杰　张亚梅　郭　明★

ⅠL-18 ⅠL-1在慢性心衰患者外周血浆中的表达

吴梁安杨杰张亚梅郭明★

目的 探讨白细胞介素-18（ⅠL-18）、白细胞介素-1（ⅠL-1）在慢性心力衰竭（CHF）患者外周血浆中的表达水平。方法 选择不同心肌病患者60例［缺血性心肌病（ⅠCM）和扩张型心肌病（DCM）各30例）］为观察组，并选择30例健康人员作为对照组，应用ELⅠSA法检测ⅠL-18、ⅠL-1。结果 ⅠL-18、ⅠL-1在心力衰竭（CHF）患者外周血中的血浆水平表达水平较高，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），ⅠCM与DCM组患者间的细胞因子水平无差异（P＞0.05）。结论 ⅠL-18、ⅠL-1可能参与慢性心衰的疾病过程，为CHF病理过程中炎症网络的一部分，但与不同心肌病无关。

慢性心力衰竭 白介素-18 白介素-1

心力衰竭（CHF）是指各种病因导致的严重阶段的心脏疾病。其病理改变不仅为心肌细胞的减少、兴奋-收缩耦联异常，还表现为多种炎症因子的生成及非特异性炎症反应。诸多细胞因子如γ-干扰素（IFN-γ）［1］、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）在CHF的病理生理过程中发挥了重要作用。白细胞介素-18（IL-18）是新近发现的细胞因子，属白细胞介素-1（IL-1）超家族成员，具有多种生物学功能，如诱导IFN-γ［2］，促进IL-1 、TNF-α等促炎因子的产生，因而可能与CHF的发生与发展有关，但IL-18在心衰领域中的研究在国内鲜有报道。作者通过检测IL-l8、IL-1在CHF患者外周血血浆的表达水平，探讨细胞因子与CHF之间的关系。报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 选取2012年7月至2014年3月在本院治疗的CHF患者60例作为观察组，其中缺血性心肌病（ICM）和扩张型心肌病（DCM）患者各30例。其中男32例，女28例；平均年龄（67.25±7.65）岁。另选年龄匹配的30例健康人员作为对照组，其中男16例，女14例；平均年龄（66.02±6.15）岁。两组对象年龄、性别、体重等基本资料差异无统计学意义，具有可比性。

1.2方法 CHF（包括ICM和DCM）患者入院第2天早晨、健康成年人早晨空腹抽外周静脉血，静置2～3h，3000r/min离心15min，吸取上层血浆保存于-80℃冰箱，用于IL-18、IL-1血浆浓度的检测。试剂盒购自美国R&D公司，实验步骤按照说明书操作。

1.3统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计量资料以（±s）表示，非配对t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1血浆IL-18、IL-1水平 IL-18平均水平：观察组为（159.7±9.546）pg/ml；对照组为（113.5±9.106）pg/ml，差异有显著性（P＜0.01）。IL-1平均水平：观察组为（115.5±6.462）pg/ml，对照组为（87.25±3.704）pg/ml，差异有显著性（P＜0.001）。但观察组中ICM组与DCM组的血浆IL-18、IL-1水平差异无统计学意义，观察组患者外周血中的血浆IL-18、IL-1水平表达见图1。

图1　IL-18的血浆表达水平（与normal组比较，★★P＜0.01）

图2　IL-1的血浆表达水平（与normal组比较，★★★P＜0.001）

2.2CHF患者不同纽约心功能分级（NYHA）的细胞因子水平 见表1。

表1　CHF患者各级心功能组血浆IL-18、IL-1含量［pg/ml，（±s）］

表1　CHF患者各级心功能组血浆IL-18、IL-1含量［pg/ml，（±s）］

注：与Ⅱ级组比较，*P＜0.05

CHF（NYHA分组）Ⅱ（n=29）Ⅲ+Ⅳ（n=31）IL-18137.1±13.05193.9±11.48* IL-1104.8±6.925129.0±8.474*

3　讨论

研究发现炎症过程可能参与了CHF的发生、发展，并认为细胞因子之间的网络调控在CHF的进展中起重要作用［3］，其机制可能通过坏死性或凋亡性的心肌细胞死亡、进行性的心肌纤维化和心功能不全而导致CHF进展，还可通过诱导NO合成酶而在CHF的进展中起重要作用。本资料结果显示，IL-18、IL-1在CHF患者外周血的血浆中存在高水平表达，并且其水平随NYHA心功能分级的升高而升高，其中Ⅲ+IV级患者的IL-18、IL-1水平较II级者的水平显著升高，表明IL-18、IL-1可能是参与了CHF的发生、发展过程；同时作者发现ICM与DCM患者的细胞因子水平之间无显著性差异，这可能说明不同心脏疾病，一旦进展到CHF阶段，各种细胞因子的分泌在不同病因间已无显著性差异。IL-1是一种很重要的致炎因子，其有两种结构不同的形式IL-1α和IL-1β，它们均为靶细胞强有力的刺激剂，IL-1β能够诱导心肌细胞肥大［4］，持续的高浓度的IL-1β表达不但可降低心脏泵功能，还可促进心肌纤维化，此外IL-1β还能诱导NO合成酶的表达，使NO水平升高，NO能减弱心肌细胞对β肾上腺素激动剂的正性变力性效应［5］。由此可认为，IL-1的生物学效应可能与慢性心力衰竭的发病机制有关。IL-18是新近发现的细胞因子，属IL-1超家族成员［6］，主要产生于活化的巨噬细胞和肝脏枯否细胞，为Th1反应辅助因子，具有多种生物学功能，它能强烈诱导巨噬细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细胞产生γ-干扰素，促进TNF-α和IL-1等炎性因子的表达［7］，这些炎症因子可促使心肌细胞的凋亡和心肌纤维化，引起心肌重塑，导致心衰的发生。IL-18BP，即IL-18结合蛋白，是IL-18天然拮抗剂，有研究发现，提高IL-18BP在关节腔内表达或给予外源性IL-18BP，均可以使胶原诱导关节炎发生率减低及关节周围TNF-αRNA表达水平下降。通过IL-18BP特异性阻断IL-18与其受体的结合，能改善缺血再灌注损伤引起的心肌收缩功能的下降［8］。

总之，IL-18、IL-1在免疫系统中起着重要作用，本资料结果亦提示IL-18、IL-1在CHF患者外周血的血浆中存在高水平表达，并且其水平随NYHA心功能分级的升高而升高，其中Ⅲ+IV级患者的IL-18、IL-1水平较II级者的水平显著升高，表明IL-18、IL-1可能参与了CHF的病理生理过程，是CHF疾病过程中炎症网络调控的一部分；对于IL-18、IL-1参与CHF发病的确切机制有待进一步的深入研究。

1 FiliPinos GS，Silas K，Venousness K，et al.Int J Car diol，2000，76（2～3）：117～122.

2 熊盛道， 徐国鹏， 熊维宁. IL-18对肺炎链球菌肺炎小鼠Th1/Th2免疫应答的影响. 免疫学杂志，2008，24（1）：69～72.

3 Ashram R， Coats AJS， Aner SD. The lore of inflammatory mediators in chronic heart failure： cytokines， nitric oxide， and endothelia-1. Int . Cardi col ， 2000， 72： 175.

4 Haik CM， Calder A， Trashiness， et al Interleukin-1 beta modulates the growth and PhenotyPe of neonatal rat cardiacs . J Blin Invest， 1995，96（2）： 1093～1099.

5 Hare JM， Bertolucci W S. Role of nitric oxide in the regulation of myocardial function . Prog Cardiologists， 1995， 38： 1.

6 Cannellini A， Samara S， Beecher O， et al. Potential Role of Interleukin-18 in the Immunogenesis of AIDS：Involvement in Fratricidal Killing of NK Cells. J virology，2009，83（12）：5999～6010.

7 Allative I， Hames C， Carbos A， et al. Evidence for altered interleukin-18（IL-18）Pathway in human heart failure. FASEB J，2004， 18： 1752～1754.

8 Pomerania BJ， Berezniki LL， Barken AH， et al. Inhibition of casease-1 reduces human myocardial ischemic dysfunction via inhibition of IL- 18 and IL-1β. Proc Natl A cad Sci USA， 2001， 98：2871～2876.

311202 浙江萧山医院