腹膜透析患者心室重构及其与血基质金属蛋白酶的关系

陈利宏 冯云霞 齐向明

230022 合肥 安徽医科大学第一附属医院肾内科(冯云霞，齐向明)

随着肾脏替代治疗的进步，持续不卧床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD)患者生活质量和存活率明显提高，但心血管疾病仍是CAPD 患者常见并发症和死亡原因，占总死亡原因的50%［1］，CAPD 患者多存在难以控制的高血压，各方面原因都可导致室间隔肥厚等心室重构，其包括心室间质和实质的重构。心室间质重构的重要组成为细胞外基质(extracellular matrix，ECM)质和量的变化，ECM 的降解和积聚受到基质金属蛋白酶及其抑制剂(matrix metalloproteinases/tissue inhibitor of metalloproteinase，MMPs/TIMPs)的调控。作为MMPs/TIMPs 的成员，近年来研究表明，基质金属蛋白酶－10(matrix metalloproteinases－10，MMP－10)、基质金属蛋白酶－8(matrix metalloproteinases－8，MMP－8)、基质金属蛋白酶组织抑制剂－1(tissue inhibitor of metalloproteinase－1，TIMP－1)参与心室重构［2－4］。本研究旨在了解腹膜透析患者心室重构情况及其与患者血清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 浓度的关系。

1 资料与方法

1.1 病例选择选取2014 年1 月至2014 年12 月在武警安徽省总队医院和安徽医科大学第一附属医院肾内科住院的CAPD 稳定3 个月以上的患者及临床符合诊断的慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者(CKD 诊断标准参照K/DOQI 指南，根据CKD－EPI 公式评估的肾小球滤过率)。试验分为CKD3，CKD4，CKD5 期组和CAPD 组;其中CAPD 组中慢性肾小球肾炎43 例，高血压肾病3 例，糖尿病肾病3 例，基础疾病不详19 例，腹透龄3 ～168 个月，其他各组原发病与CAPD 组相比无明显差异;CAPD 患者每日透析处方6 ～12 L。排除标准:①入选近1 个月内发生过急性感染;②慢性肾功能不全急性加重者;③自身免疫性疾病活动期;④确诊为恶性肿瘤或恶性肿瘤史者;⑤近1 个月内出现急性心脑血管事件;⑥肾移植患者。

1.2 方法收集并记录患者年龄、身高、体质量、肾脏基础病变等临床资料，收集入选患者清晨空腹静脉血3 mL，及时放离心机3 000转×10 分钟离心分离血清，置－80℃冰箱冻存备用，专业试验员采用酶联免疫吸附实试验测定血清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 浓度;血红蛋白(hemoglobin，HB)、血清白蛋白(serum albumin，ALB)、血肌酐等指标由本院检验科统一检测。

心脏彩超室专科医师使用多普勒心脏彩超仪测量左室舒张末内径(left ventricular diastolic diameter，LVDd)、室间隔厚度(interventricular septum thickness，IVST)、左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT);计算体表面积(body surface area，BSA)(m2)=0.0061 ×身高(cm)+0.0124 ×体质量(kg)－0.0099;使用Devereux 公式计算左室质量(left ventricular mass，LVM)(g)=0.8×1.04×{(LVDd+IVST+LVPWT)3－LVDd3}+0.6，左室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)(g/m2)=LVM/BSA;左室相对厚度(relative left ventricular wall thickness，RLVT)=(IVST+LVPWT)/LVDd。

1.3 统计学方法应用SPSS 17.0 软件进行数据统计分析。正态分布的计量资料以¯x±s 表示，多组间比较使用单因素方差分析，两组间比较用独立样本t 检验;对连续变量采用Spearman 直线相关分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CAPD 组、CKD3、CKD4、CKD5 期四组患者基本资料及MMP－10，MMP－8，TIMP－1 浓度比较CAPD 组MMP－10，MMP－8，TIMP－1 值 最 大，分 别 与 CKD3，CKD4，CKD5 期组相应值比较，P 值均＜0.05，上述3项指标在CKD3，CKD4，CKD5 组间比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。CAPD 组平均年龄最小，与CKD3，CKD5 期比较差异有统计学意义(P ＜0.05);CAPD 患者HB，ALB 显著低于CKD3，CKD4 期患者。详见表1。

2.2 4 组间心室重构指标比较CAPD 组IVST 值最大，与CKD3，CKD4 期组比较差异有统计学意义(P ＜0.05);CAPD 组LVDd 值略低于CKD5 期患者，差异无统计学意义(P ＞0.05)，较CKD3，CKD4 期组显著升高，差异有统计学意义(P ＜0.05)。4 组间RLVT 比较无差异。详见表2。

2.3 CAPD 组患者MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水平与心室重构的关系

2.3.1 室间隔厚度与金属蛋白酶关系 按室间隔厚度分为室间隔增厚组(≥1.2 cm)和室间隔正常组(＜1.2 cm)，IVST 增厚占38.23%，IVST 增厚组MMP－10，MMP－8，TIMP－1 较IVST 正常组均增高，仅MMP－10 比较差异有统计学意义(P ＜0.05);根据RLVT 将CAPD组分 为 向 心 性 肥 厚 组(RLVT ≥0.45，n=33，占48.53%)和无向心性肥厚组(RLVT ＜0.45，n=35)，两组间MMP－10，MMP8，TIMP－1 比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。详见表3。

表1 4 组研究对象的一般资料及MMP-10，MMP-8，TIMP-1 浓度比较±s)

表1 4 组研究对象的一般资料及MMP-10，MMP-8，TIMP-1 浓度比较±s)

注:与CAPD 组比较，aP ＜0.05;与CKD5 期组比较，bP ＜0.05;与CKD4 期组比较，cP ＜0.05;与CKD3 期组比较，dP ＜0.05

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表2 4 组患者间心室重构指标比较±s)

表2 4 组患者间心室重构指标比较±s)

注:与CAPD 组比较，aP ＜0.05;与CKD5 期组比较，bP ＜0.05;与CKD4 期组比较，cP ＜0.05;与CKD3 期组比较，dP ＜0.05

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表3 CAPD 组中IVST 增厚组患者与正常IVST 组MMP-10，MMP-8，TIMP-1 水平比较±s)

表3 CAPD 组中IVST 增厚组患者与正常IVST 组MMP-10，MMP-8，TIMP-1 水平比较±s)

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2.3.2 左室肥厚与左室正常的关系 根据LVMI 将CAPD 组分为左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)组［LVMI ＞125(男)、＞110(女)g/m2］和无LVH 组，LVH 者占48.53%，LVH 组与无LVH 组MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水 平 比 较(2 026.82 ±320.53)pg/mL vs(2 011.91 ±355.41)pg/mL、(43.09±7.33)ng/mL vs(41.01 ± 6.52)ng/mL、(204.39±38.22)ng/mL vs(203.39±38.34)ng/mL，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

2.3.3 心室重构与基质金属蛋白酶相关性分析IVST 与MMP－10(r=0.382，P=0.010)，TIMP－1(r=0.252，P=0.038)成正相关，与MMP－8 无相关性，RLVT 与MMP－10 成正相关(r=0.243，P=0.045)，LVDd、LVMI 与MMP－10，MMP－8，TIMP－1 间关联无统计学意义。见图1。

3 讨论

CAPD 相对于血液透析具有能够更好保护残余肾功能、对血流动力学影响小等优点，逐渐被终末期肾脏病患者所接收，但随着透析时间延长，因为超滤衰竭而引起高容量负荷、高血压、透析不充分等并发症日益突出，明显增加CAPD 患者心血管疾病发生率和死亡率。尿毒症时水钠潴留引起的高容量负荷、高血压导致心脏后负荷过重、贫血、代谢毒素聚集、营养物质缺乏等原因均可导致患者出现室间隔及左室后壁增厚等心脏结构改变。左心室肥厚是常见的病理变化，有报道［5］占维持透析患者心血管疾病60%～80%，本试验结果提示CAPD 组中LVH 及向心性肥厚者均占48.53%，低于国内报道［6］CAPD 患者左心室肥厚发生率57.09%。研究表明［7］，腹膜透析患者IVST，LVPWT，LVDs 均较健康对照组增高，CAPD 能够改善尿毒症患者室间隔及左室后壁厚度，本研究CAPD 患者心脏结构与透析前患者比较:CAPD 组IVST，LVPWT 值最大，IVST 值与CKD3，CKD4 期组比较差异有统计学意义(P ＜0.05)，与CKD5 期比较差异无统计学意义(P ＞0.05);CAPD 组LVDd 值略低于CKD5 期患者，差异无统计学意义，较CKD3，4 期组显著升高，差异有统计学意义(P ＜0.05)，即CAPD 患者心脏结构改变与未透析尿毒症患者比较无明显变化，与文献报道［8］的开始透析前及透析1 ～6 年后CAPD 患者心脏超声检查结果比较略有出入。虽然行透析治疗清除了患者体内多余水分、部分毒素，重组人促红素的应用使贫血相对透析前有所改善，但难以控制的高血压仍长期存在，心脏压力负荷过重，心肌代偿性肥厚，腹膜透析可能并不能逆转尿毒症患者已经存在的心脏结构改变。

心室重构是高血压、心肌梗死等多种心血管疾病发展为心功能不全的重要病理机制之一，其发病机制包括了交感神经系统、肾素－血管紧张素－醛固酮系统、炎性细胞因子，胶原蛋白、气体分子、细胞凋亡、基质金属蛋白酶等。心室重构包括心室间质和实质的重构，心室间质重构的重要组成为ECM 质和量的变化，ECM 的降解和积聚受到MMPs/TIMPs 的调控。基质金属蛋白酶是由多种细胞分泌产生，能够降解除多糖外所有细胞外基质成分的锌离子依赖性的肽链内切酶家族，MMPs/TIMPs 可能通过炎症因素、免疫调节、增强细胞凋亡和增加CKD 患者心血管并发症等多个方面来影响慢性肾脏病，MMPs/TIMPs 浓度在终末期肾脏病患者明显升高［9－10］，本试验结果提示在CAPD 组患者MMP－8，MMP－10，TIMP－1 浓度显著高于透析前患者。文献报道［2－4］MMP－8，MMP－10，TIMP－1 表达上调可能参与心室重构，是心室重构新型标志物，而抑制MMPs 能够减弱并延缓大鼠心室重构［11］，本试验探索了CAPD 患者心室重构相关指标与MMP－10，MMP－8，TIMP－1 的相关性，MMP－10，TIMP－1 与能够反映心室重构的IVST 呈正相关，IVST 增厚组MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水平较正常组增高，但两组间仅MMP－10 浓度具差异有统计学意义(P ＜0.05)。按照LVMI 分为LVH 组和无LVH 组，结果LVH 组MMP－10，MMP－8，TIMP－1 水平较无LVH 组略高，但比较差异无统计学意义，是否存在向心性肥厚两组间比较亦无差异。CAPD 患 者LVDd、LVMI 与 血 清MMP－10，MMP－8，TIMP－1 浓度之间未发现具有统计意义的关系。试验结果为MMP－10，TIMP－1 可能参与CAPD 患者左心室重构提供佐证，但需要进一步试验证实。

总之，CAPD 患者IVST、LVPWT，LVDd 等反应心室重构指标较早期CKD 患者高，与未透析尿毒症患者比较无明显差别，MMP－10，TIMP－1 可能参与CAPD 患者左心室重构。但由于本研究样本量较小，且不能说明因果关系，不能完全排除混杂因素，CAPD 患者心脏结构的改变以及其与MMPs/TIMPs 之间的关系需进一步研究。

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