叶酸联合降压药预防H型高血压患者脑卒中的系统分析

邱爽 杨波 平海芹 王慧 周三风

临床研究

叶酸联合降压药预防H型高血压患者脑卒中的系统分析

邱爽 杨波 平海芹 王慧 周三风

目的 评价降压药与降压药联合叶酸预防H型高血压患者脑卒中发生/复发的差异。方法通过检索中国知网数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国期刊全文数据库及PubMed数据库、Embase、ScienceDirect、Cochrane图书馆临床对照试验中心资料数据库中所有比较降压药与降压药联合叶酸治疗H型高血压患者脑卒中发生率的随机对照研究（RCT），对纳入的研究进行Jadad质量评分，其结果采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入10项随机对照研究，病例总数1614例，治疗组838例，对照组776例。Meta分析表明，对于H型高血压患者，叶酸联合降压药与单用降压药相比，预防脑卒中发生/复发方面差异有统计学意义（OR=0.29，95%CI 0.21～0.40，P＜0.01）。对于研究起点无脑卒中的H型高血压患者，叶酸联合降压药与单用降压药相比在预防脑卒中发生方面差异有统计学意义（OR=0.34，95%CI 0.24～0.49，P＜0.01）。对于研究起点有脑卒中的H型高血压患者，叶酸联合降压药与单用降压药相比在预防脑卒中复发方面差异有统计学意义（OR=0.16，95%CI 0.08～0.33，P＜0.01）。结论 叶酸联合降压药能有效降低H型高血压患者脑卒中发生与复发率。

H型高血压； 叶酸； 脑卒中； 系统分析

高血压具有发病率高、致残率高、病死率高的特点，已经成为威胁人类健康的头号杀手[1,2]，然而高血压是可预防和控制的疾病。控制高血压患者的血压水平，可显著降低高血压患者脑卒中及心血管事件发生率，提高患者的生存质量，有效减轻疾病负担,改善患者远期预后[3]。同型半胱氨酸是人体细胞蛋氨酸代谢过程中的中间产物，而蛋氨酸代谢涉及叶酸，当叶酸缺乏蛋氨酸通路受阻，会导致同型半胱氨酸升高。健康成人血浆同型半胱氨酸水平5～10μmol/L，如果同型半胱氨酸＞10μmol/L 则为高同型半胱氨酸血症。高血压伴高同型半胱氨酸血症称为H型高血压[4,5]。在我国原发性高血压患者中，大多数患者都属于H型高血压[6]。高血压与高同型半胱氨酸均可导致脑卒中等严重心脑血管事件，血浆中同型半胱氨酸水平与脑卒中的发生率密切相关[7]。国内外多项研究[8-19]表明，叶酸在脑卒中的预防方面发挥着重要作用。为探究叶酸对高血压患者脑卒中的预防是否有作用，本研究用Meta分析的方法对叶酸联合降压药治疗H型高血压预防脑卒中的作用进行评价。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 所有比较降压药与降压药联合叶酸治疗H型高血压患者脑卒中发生率的随机对照研究，文献要求公开发表过一次、资料完整，无论是否采用盲法。排除文献资料不全、无法获得全文、未提供足够数据、重复发表的文献。治疗者除叶酸外还给予其他治疗，对照组除了基础降压治疗还给予其他治疗。文献为中文和英文。

1.1.2 研究对象 给予降压药、叶酸治疗的H型高血压患者。

1.1.3 纳入标准 均为随机对照试验；均为确诊的H型高血压患者；研究目的为评价叶酸联合降压药对H型高血压患者脑卒中发生/复发率的分析。纳入研究对象不受性别、年龄、种族、教育程度等的限制。

1.1.4 干预措施 治疗组给予降压药+叶酸（不论给予的降压药种类），对照组给予同种类同剂量降压药。

1.1.5 结局指标 随访结束时比较两组患者随访期间脑卒中的发生/复发情况。

1.2 文献检索

1.2.1 数据库检索 通过检索中国知网数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库（VIP）、中国期刊全文数据库及 PubMed数据库、Embase、ScienceDirect、Cochrane 图书馆临床对照试验中心资料数据库（文献年份不限），纳入所有比较降压药与降压药联合叶酸预防H型高血压患者脑卒中的随机对照研究。

1.2.2 检索策略 根据各个数据库的不同特点，采用相应的检索策略。中文数据库所采用的检索词有“H型高血压”“叶酸”“依那普利”“依那普利叶酸”“脑卒中”“同型半胱氨酸”。英文数据库所采用 检 索 词 有 “H-hypertensive”“hypertensive”“Enalapril”“Folic acid tablet”“Stroke”。

1.3 文献筛选 由2名评价者按照设定的纳入标准，对所有文献进行评价，通过讨论决定不一致的情况，对于雷同的文献，仅选择质量较高、数据完整的文献。

1.4 质量评价 评价文献质量使用Jadad评分法[8]。Jadad评分法包括三个方面的内容：随机、盲法、失访及退出情况。如果文章提到随机、盲法、失访情况，有一项则加1分，共3分。若描述随机方法错误则减1分，若正确则加1分。描述盲法不正确减1分，正确则加1分。若随机和盲法未描述既不加分也不减分。分数为0～5分，达到3分以上的文献则认为质量较高。

1.5 资料提取 根据设定的数据提取表提取文献，内容包括研究者、发表年份、所选药物、研究起点有无脑卒中、总病例数、试验组/对照组例数、脑卒中新发或再发病例数、Jadad评分。再由另一名研究者对数据资料进行核对，以保证结果的可靠性。

1.6 统计学方法 采用Revman 5.2统计软件分析。计数资料采用比值比，以95%可信区间（CI）表示。对临床研究的结果进行异质性检验，存在异质性时，采用随机效应模型分析；不存在异质性则采用固定效应模型分析。采用倒漏斗图检验文献有无发表偏倚，若漏斗图出现不对称或不完全对称提示可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过搜索数据库阅读文献，排除无法获得全文的文章、与研究主题无关的文章、雷同的文章等，初筛纳入文献20篇。认真阅读全文，排除结局指标无脑卒中的文献10篇，最终入选文献10篇[8-17]，均为中文文献。

2.2 纳入文献的一般情况及质量评价 依那普利叶酸片与对照组进行比较的文献有7篇[10-16]，ACEI+CCB+叶酸与对照组进行比较的文献有2篇[8，9]，降压药物不明与对照组进行比较的文献有1篇[17]。病例数总计1614例，治疗组（降压药+叶酸）803例，对照组（单用降压药）811例。纳入研究文献基本特征见表1。

表1 纳入研究文献基本特征

2.3 叶酸合并降压药与单用同种同剂量降压药对高血压患者脑卒中预防作用的疗效比较 病例数总计1614例，治疗组803例，对照组811例，异质性检验P＜0.01，因此采用随机效应模型对两组药物进行合并效应量的分析。Meta分析结果显示，对于H型高血压患者，叶酸联合降压药与单用降压药相比在预防脑卒中发生/复发方面差异有统计学意义（OR=0.29，95%CI 0.21～0.40，P＜0.01）。对于研究起点无脑卒中的H型高血压患者，叶酸联合降压药与单用降压药相比在预防脑卒中发生方面差异有统计学意义（OR=0.34，95%CI 0.24～0.49，P＜0.01）。对于研究起点有脑卒中的H型高血压者，叶酸联合降压药与单用降压药相比在预防脑卒中发生方面差异有统计学意义（OR=0.16，95%CI 0.08～0.33，P＜0.01）。见图 1。

图1 以研究起点有无脑卒中进行亚组分析叶酸联合降压药在H型高血压患者脑卒中的疗效

2.4 文献发表偏倚评估 纳入文献进行漏斗图分析，见图2。各项研究效应点分布并不完全对称，特别是研究起点有脑卒中的H型高血压患者的效应点全部位于漏斗图的左边，提示存在发表偏倚。

图2 研究发表偏倚漏斗图

2.5 敏感性分析 比较使用固定效应模型与随机效应模型的Meta分析结果，最终的结论一致。

3 讨论

对10个随机对照研究的结果进行Meta分析，结果显示，无论是否合并脑卒中，H型高血压患者服用叶酸联合降压药均可降低脑卒中的发生与复发率。

H型高血压较单纯高血压患者发生心脑血管事件的危险性更高，而我国原发性高血压患者中约75%属于H型高血压。高血压与高同型半胱氨酸均可导致心脑血管事件等严重并发症，两者具有协同作用[18]。同型半胱氨酸为脑卒中的独立危险因素，脑卒中的发生与同型半胱氨酸水平密切相关。叶酸为细胞生长和繁殖过程的一种必需物质，对同型半胱氨酸甲基化过程发挥积极的促进作用，使血浆同型半胱氨酸水平显著降低[4]，从而预防脑卒中的发生，有效防治高同型半胱氨酸血症，将会为防治心血管疾病开辟一条新道路[19]。因此，选择合理的治疗方案控制血压和降低同型半胱氨酸有助于阻止病情的进展，减少远期并发症，改善患者的预后。

综上可知，高血压最常见的并发症是心、脑、肾血管疾病。高血压严重危害人类健康，有逐年增加的趋势[20]。叶酸无论对H型高血压还是脑卒中均发挥着极其重要的作用，因此，服用叶酸不仅可以预防高血压患者发生脑卒中，还有利于高血压合并脑卒中患者降低脑卒中的复发[21,22]。然而本研究中纳入的各项研究效应点不完全对称，存在发表偏倚，且纳入研究例数较少，文献Jadad评分较低，因此还有待设计严谨、规模更大的随机对照研究与循证医学研究加以证实。

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System analysis of antihypertensive drugs combined with folic acid in the treatment of H-hypertension for stroke prevention

QIU Shuang，YANG Bo，PING Hai-qin，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

YANG Bo，E-mail：yybb112@whu.edu.com

ObjectiveTo evaluate the effects of antihypertensive drugs and antihypertensive drugs combined with folic acid in the treatment of H-hypertension patients on stroke incidence or recurrence rate.MethodsFrom Chinese academic journal full text database （CNKI），Chinese biomedical literature database，Wanfang database，VIP database，PUBMED，EMBASE，Science Direct，Cochrane database,all random controlled trials which evaluated the difference of antihypertensive drugs and antihypertensive drugs combined with folic acid in the treatment of H-hypertension patients on stroke occurred rate were enrolled.Jadad quality score was measured for all of those trials.Rev Man 5.2 software was used for Meta-analysis.ResultsA total of ten trials 1614 patients were included,which including 838 cases in observation group and 776 cases in the control group.Meta analysis showed that for patients with H-hypertension，antihypertensive drugs combined with folic acid compared to single antihypertensive drugs the prevention of stroke recurrence difference was statistically significant（OR=0.29，95%CI 0.21-0.40，P＜0.01）.For H-hypertension patients research starting with non stroke，antihypertensive drugs combined with folic acid compared to single antihypertensive drugs the prevention of stroke recurrence difference wasstatistically significant（OR=0.34，95%CI 0.24-0.49，P＜0.01），for H-hypertension patients research starting with stroke,antihypertensive drugs combined with folic acid compared to single antihypertensive drugs the prevention of stroke recurrence difference was statistically significant（OR=0.16，95%CI 0.08-0.33，P＜0.01）.ConclusionAntihypertensive drugs combined with folic acid can effectively reduce the incidence and recurrence rate of stroke in patients with H-hypertension.

H-hypertensive； Folic acid； Stroke； Meta-analysis

湖北省基金重点项目（项目编号：2014CFA061）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心血管内科

杨波，E-mail：yybb112@whu.edu.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．013

R544.1

A

1672-5301（2015）08-0723－04

2015-03-26）