和肽素与高血压的研究

综 述

和肽素与高血压的研究

和肽素（Copeptin）是精氨酸加压素（AVP）前体的羧基肽部分。在血液中，它与精氨酸加压素具有良好的一致性。研究表明其稳定性好，检测方便，在心血管疾病诊断、治疗、预后等方面有重要的临床价值。高血压是一种常见慢性心血管疾病，其发病率高，是心脏、脑、肾脏、血管等损害的重要危险因素。本文就近年来和肽素与高血压的临床进展进行综述。

1 和肽素与AVP的关系

AVP即抗利尿激素，是一种神经内分泌介质,是下丘脑-垂体-肾上腺轴的重要激素之一。它的主要功能是调节水和电解质的平衡，在心血管事件发生时被激活，在钠、水的潴留中发挥主要作用，具有升血压、缩血管、抗利尿等作用，积极参与机体应激反应。AVP主要由下丘脑视上核与室旁核合成，储存于垂体后叶，在较小程度上，AVP还在交感神经节、肾上腺和睾丸上生成，总量中10%～20%的AVP可以即刻释放进入血液循环，其余部分释放相对平缓，其血浆半衰期极短，为10～30 min，稳定性差，分子体积小，血浆测定较为困难。

近年来研究发现，和肽素与AVP共同来源于加压素原即AVP原（pre-provasopressin），它由三部分活性片段构成，即AVP（pre-provasopressin 20-28）、NeurophysinⅡ （pre-provasopressin 32-124）、copeptin（pre-provasopressin 126-164，和肽素）。这三个活性片段是以等摩尔量释放到血液中（图1）。研究证明在多种不同疾病患者中，和肽素与AVP呈明显的正相关关系，因此作为AVP释放的一个标记物，和肽素的检测与AVP具有同等的价值[1]。和肽素有希望成为这些疾病的临床预警标志分子。

图1 AVP原组成结构

2 和肽素的特征及生理功能

和肽素由39个氨基酸残基构成，相对分子质量5000 Da，是一种由二硫键连接的富含亮氨酸的糖肽（图2），与AVP同源等摩尔释放，且在体内比较稳定，便于检测[2]。

图2 和肽素分子结构

和肽素的生理效应尚不是很明确。研究表明和肽素可能在催乳素释放中发挥着作用[3]，此外对AVP在细胞内加工、成熟、转运等方面也有重要影响。有研究发现，它还可介导钙联接蛋白/钙网织蛋白系统调节，纠正错误折叠单体，从而重新折叠，以维持生物学稳定[4]。

3 和肽素的测定及优势

与AVP相比，和肽素检测只需要很少标本量，50 μl的血清或血浆即可，且无需蛋白酶抑制因子对其进行预处理。和肽素易于保存，在室温下，可在血清或血浆中维持7天以上，在4℃ 时，如果在加肝素、枸橼酸、乙二胺四乙酸（EDTA）的血清中可保存14天。其敏感性高，如采用双抗免疫测定法，可检测1.7 pmol/L以上的标本，3小时左右就能出结果。健康志愿者和肽素的正常值范围在1.70～11.25 pmol/L，男性的和肽素浓度比女性高。此外，和肽素水平还受运动、禁食和水负荷的影响[5]。和肽素在心血管疾病、危重症、中风、尿崩症、慢性阻塞性肺疾病等疾病的早期诊断及评估预后方面具有重要价值[2,6-8]。在一定程度上，在心衰预后的判断中，和肽素优于脑钠肽（BNP）[9]。

4 和肽素在高血压发生发展中的可能作用途径

作为体内AVP的同源替代物，和肽素在心血管疾病中的机理可归结为AVP的作用。

4.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统（SNS）激活 在高血压发生发展过程中，RAAS、SNS被激活，下丘脑AVP合成增加，释放后结合三种不同受体（V1a、V2、V3）产生不同效应。AVP与肾集合管主细胞V2受体结合，使皮质集合管上皮细胞对水通透性增加，水潴留增加，引起心脏前负荷加重；在基因方面，V2受体激活可上调水通道-2基因表达。AVP作用于血管平滑肌上的V1a受体，使血管张力得以调节和维持；在高血压患者中，血压刺激心肺和窦弓压力感受器，促进了AVP释放，刺激V1a受体，增加外周血管的阻力，又进一步加剧了血压升高[10]。研究发现，向大鼠脑内注射AngⅡ后，AVP浓度明显升高，推测AngⅡ促进加压素释放[11]；内皮素-1，一种强烈的血管收缩剂，也可刺激AVP释放。即便是低生理浓度的加压素也能明显增强AngⅡ和去甲肾上腺素的血流动力学影响和肾脏效应。

4.2 参与心室肥厚 高血压时，持续的血压升高会使后负荷加重，耗氧增加，导致心肌细胞肥大，形成左心室肥厚，失代偿后最终导致心衰。左心室肥厚是高血压患者心血管重构的重要指标，在此过程中，局部组织和血液中激活或生成多种内分泌因子，在心室重构中发挥重要作用，是高血压致死的主要因素。

研究表明，加压素不仅可以改变血流动力学，间接使心脏增生肥厚，而且研究发现它可促进细胞生长、蛋白质合成，从而使乳鼠心肌细胞肥大。在动物模型中已经证明，心肌中V1a受体激活蛋白合成。此外，在自发高血压大鼠的模型中，左室肥大和胶原沉积与V1a受体的激活密切相关[12]。另外研究表明，在体外培养的乳鼠心肌细胞中，加压素明显上调了c-fosmRNA表达，这表明加压素直接介导了心肌细胞肥大过程[13]。

4.3 RAAS参与胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（IR）作为代谢综合征的重要组成部分，与高血压疾病密切相关。临床试验证明，心肌能量代谢障碍加速了心肌重塑的过程，而左心室的肥厚与糖耐量异常、胰岛素抵抗密切相关。AVP作为一主要因素，其浓度与C反应蛋白呈正相关关系，明显促进了促肾上腺皮质激素（ACTH）从垂体前叶释放，这表明AVP在压力轴活化中有突出作用，在下丘脑促皮质激素（CRH）分泌中也发挥了重要作用。精氨酸加压素通过作用于肾上腺髓质V1a受体嗜铬细胞，导致肾上腺素浓度升高从而使血糖水平提高。此外，通过小鼠实验表明，AVP输注可直接激活V1a受体，进而引起肝细胞糖异生及糖原分解。AVP还可激活胰岛A细胞上的V1b受体，使胰高血糖素浓度升高，且激活胰岛B细胞，使胰岛素的合成增加[14]。在糖尿病的大鼠模型中，AVP在促胰高血糖素分泌中的作用大于促胰岛素[15]。不管是人体还是动物模型，注入AVP后血糖都会不同程度的增高。以上作用机理可能共同导致了IR的发生，从而在高血压发病机制中起一定作用。

5 和肽素在高血压中的研究进展

研究表明，和肽素在一定程度上可以反映血压水平及心肌肥厚的程度，可能是高血压严重程度的预测因子。Tenderenda-Banasiuk等[16]对青少年原发性高血压患者进行24小时动态血压及血清和肽素浓度测量，结果显示，青少年原发性高血压组和肽素浓度显著高于正常对照组，和肽素浓度与24小时收缩压及舒张压水平呈显著正相关。程婧等[17]对82例原发性高血压患者进行研究，分为左心室肥厚组（38例）与非肥厚组（44例），40名健康体检者作为对照组，进行24小时动态血压监测，检测室间隔厚度、左室舒张末期内径和左室后壁厚度，计算左心室质量指数，检测三组患者血浆和肽素浓度。结果显示，左室肥厚组血浆和肽素浓度高于非肥厚组（P＜0.05）。多元线性回归显示，和肽素与患者平均收缩压、平均舒张压和左心室质量指数呈正相关。在高血压发展至心力衰竭之前，和肽素即开始显著升高，提示监测高血压患者血清和肽素水平有着重要的临床意义。研究表明，原发性醛固酮增多症患者血浆精氨酸加压素减少，但在恶性高血压患者中升高，AVP拮抗可使动脉血压或者肾性高血压降低[18]。

和肽素与高血压患者血压升高关系密切。和肽素与AVP分泌是按1∶1摩尔比，因此测定血浆和肽素就可知道AVP的水平。AVP浓度升高促进血压升高，血压升高也可促进AVP的释放。Littlejohn等[19]通过对肾素-血管紧张素系统（RAS）激活的高血压小鼠模型研究，表明RAS亢进与AVP关系密切，主要通过V2受体起作用，继而引起血压升高。Zhang等[20]对13周龄的雄性自发性高血压大鼠（SHR）和Wistar-Kyoto大鼠（WKY）进行研究，发现增加血浆去甲肾上腺素和AVP水平可使心肌心钠素和β-肌球蛋白重链的mRNA表达增高，导致血压升高并促进高血压大鼠心脏肥大。此外研究认为，AVP与妊娠高血压患者先兆子痫的发生关系密切。Santillan等[21]研究认为，妊娠高血压疾病患者AVP的分泌明显增加。研究发现，剔除各混杂因素（年龄、身体质量指数、慢性高血压、妊娠双胞胎、糖尿病和先兆子痫病史）等后，先兆子痫患者的血浆和肽素水平升高显著。这些数据在先兆子痫C57BL/6J小鼠的相关模型中与人类具有良好的一致性，因此在怀孕早期，测定AVP水平可作为一种新型的生物标志物预测先兆子痫。

AVP影响肝脏糖原分解、胰岛素和胰高血糖素分泌和垂体促肾上腺皮质激素释放。研究发现，血浆和肽素与有关代谢综合征密切相关。通过对4742位受试者进行研究，采用多变量logistic和线性回归方法，在调整了年龄、性别、胰岛素和糖尿病等因素后，和肽素与高血压密切有关（比值比1.04、1.07、1.31，P=0.004）[22]。

6 展望与前景

综上所述,和肽素参与高血压疾病的发生、发展过程，理论上抑制其活性可能会延缓高血压的发展进程，可能会为其诊断、判断病情、治疗及预后提供进一步的依据。和肽素作为近年来研究的热点，其生理功能尚不明确，能否成为心血管方面标准诊断的生物标记物及与高血压之间的相互关系，尚需进一步的动物及大型临床试验来支持与验证。

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Studies of copeptin and hypertension

阳慧 苏雨江

和肽素； 高血压； 精氨酸加压素

Copeptin； Hypertension； Arginine vasopressin（AVP）

570208 海南省海口市，中南大学湘雅医学院附属海口医院心血管内科

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．004

R544.1

A

1672-5301（2015）08-0685－04