ADP-P2Y12受体拮抗剂序贯疗法优化ACS患者抗血小板策略的临床研究

延荣强 原鹏 王晏平 任永强 王海洋 马颖 侯方杰 范树信 张俊义赵凯迪 李晓通 段安娜 吴娜 林宪如 王正忠 于忠祥

临床研究

ADP-P2Y12受体拮抗剂序贯疗法优化ACS患者抗血小板策略的临床研究

延荣强 原鹏 王晏平 任永强 王海洋 马颖 侯方杰 范树信 张俊义赵凯迪 李晓通 段安娜 吴娜 林宪如 王正忠 于忠祥

目的 通过血栓弹力图（TEG）筛检氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合征（ACS）患者，探讨替格瑞洛序贯治疗的疗效。方法 纳入ACS患者473例。TEG法证实存在氯吡格雷抵抗患者193例，为替格瑞洛序贯治疗组，接受3个月替格瑞洛+9个月氯吡格雷治疗。280例患者氯吡格雷反应良好，为氯吡格雷标准治疗组，接受12个月氯吡格雷治疗。观察并比较两组术后12个月的支架内血栓（ST）、死亡、心肌梗死的发病率。结果 与氯吡格雷标准治疗相比，序贯治疗明显降低了支架内血栓（3.1%比8.2%，P=0.023）和心肌梗死（3.6%比10.4%，P=0.007）的发病率，并未显著增加大出血风险（4.1%比3.6%，P=0.749）。结论 替格瑞洛序贯疗法可有效降低氯吡格雷抵抗ACS患者的ST风险，且并未增加大出血发生率。

氯吡格雷； 替格瑞洛； 支架内血栓

抗血小板药物是急性冠脉综合征（ACS）治疗的基石。相比传统药物氯吡格雷，新型血小板P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛，起效更迅速，抑制血小板聚集更强效，能可逆性结合二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体，显著降低心血管事件风险，但是增加了非搭桥相关大出血和致死性颅内出血风险[1]。药物涂层支架介入治疗后标准抗血小板治疗策略为阿司匹林+氯吡格雷联合12个月。本研究应用血栓弹力图（TEG）检测存在氯吡格雷低反应或抵抗的ACS患者应用序贯疗法（拜阿司匹林联合替格瑞洛3个月+拜阿司匹林联合氯吡格雷9个月），期望在药物涂层支架植入后，发挥替格瑞洛的强效抑制血小板聚集作用，以减少心血管事件如ST的风险，同时减少患者的大出血。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性入选2012年12月31日至2014年2月1日青岛大学附属青岛市市立医院心内科的ACS患者共473例。所有入选患者均明确诊断为ACS，并接受冠脉药物支架植入。所有入选患者均知情替格瑞洛及氯吡咯雷的抗血小板聚集作用及出血风险，愿意参加本研究，同意接受随访，并签署书面知情同意书。研究排除了支气管哮喘、窦性心动过缓、近期出血性疾病、严重消化性溃疡、重度贫血或血友病、脑肺肾等重要器官病变、蛛网膜下腔出血、恶性肿瘤等患者。根据介入治疗后TEG（ADP抑制率≤30%或＞30%）结果，分别入组替格瑞洛序贯治疗组（193例，拜阿司匹林+替格瑞洛3个月+氯吡格雷9个月）或氯吡格雷标准治疗组（280例，拜阿司匹林+氯吡格雷12个月）。两组患者一般资料比较未见统计学差异（P＞0.05）。两组患者高血压、糖尿病、吸烟、心肌梗死（MI）病史、搭桥史、卒中病史比较均未见统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）]

表1 两组患者一般资料比较［±s，例数及百分率（%）]

注：STEMI：急性ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：急性非ST段抬高型心肌梗死；UA：不稳定型心绞痛；LVEF：左心室射血分数

组别 例数 男性 年龄（岁） 高血压 2型糖尿病 血脂异常 吸烟史 心梗病史序贯治疗组 193 164（85.0） 58.87±10.67 132（68.4） 55（28.5） 106（55.0） 103（53.4） 16（8.3）标准治疗组 280 234（83.6） 57.08±10.15 179（63.9） 76（27.1） 153（54.6） 126（45.0） 21（7.5）P值 0.681 0.065 0.315 0.746 0.952 0.073 0.753组别 卒中病史 冠脉搭桥史 冠心病家族史 入院临床诊断 LVEF（%）STEMI NSTEMI UA序贯治疗组 2（1.0） 1（0.5） 10（5.2） 69（35.8） 78（40.4） 46（23.8） 54.77±7.51标准治疗组 6（2.1） 7（2.5） 21（7.5） 99（35.4） 118（42.1） 63（22.5） 54.62±7.87 P值 0.481 0.150 0.317 0.916 0.836

1.2 研究方法 所有入选患者冠脉介入治疗前均接受拜阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg负荷量。药物涂层支架植入后第3天，行血栓弹力图检测。ADP抑制率≤30%，提示存在氯吡格雷低反应或抵抗，进入替格瑞洛序贯治疗组。ADP抑制率＞30%，提示抗血小板聚集功能良好，进入氯吡格雷标准治疗组。是否应用低分子肝素或ⅡB/ⅢA受体拮抗剂由手术医师决定。本研究观察的主要终点为死亡、MI、ST等临床终点事件。安全终点为PALTO定义的大出血。心肌梗死的诊断参照国际统一的标准[2,3]，ST的定义参照ARC标准[4]，卒中定义为颅脑缺血或出血事件导致的局灶性神经功能缺失，症状最少持续24 h。PALTO定义的大出血参照PLATO 研究[1]。

1.3 ADP抑制率的检测 应用TEG仪（GE5000，Haemoscope公司），试剂包括高岭土、激活剂F和ADP。每份标本均在4种条件下进行凝血检测：①加入高岭土激活剂；②加入激活剂F；③加入激活剂F和花生四烯酸（AA）；④加入激活剂F和ADP。冠脉介入术后第3天晨空腹抽取患者静脉血，计算血小板ADP抑制率。

1.4 冠状动脉造影定量分析（QCA） 因为ST与介入手术相关，所有冠脉造影及介入治疗资料经过QCA分析，包括心肌缺血靶病变相关管腔内径、最小管腔内径、狭窄程度、病变长度、支架植入后病变血管管腔内径等。QCA分析由与本研究无关的2位技师分析，应用的软件为MED CON QCA software。

1.5 临床随访 患者接受介入治疗术后常规1、3、6、12个月通过门诊复诊、住院治疗随访或随访中心进行电话随访，核实并登记死亡、MI、ST等主要不良事件及PALTO定义的大出血事件。

1.6 统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行统计处理。计数资料两组比较采用卡方检验或Fisher确切概率法检验；计量资料采用±s表示，两组比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 心肌缺血靶病变介入治疗及QCA 入选的所有患者均成功接受介入治疗。两组靶病变多数为前降支（分别为53.9%和56.4%），未见统计学差异（P＞0.05）。序贯治疗组较多患者植入雷帕霉素药物涂层支架（SES，44.6%），而标准治疗组应用依维莫司药物涂层支架（EES，35.0%）较多，两组比较差异有统计学意义（P=0.034）。两组患者在靶病变相关管腔内径、最小管腔内径、狭窄程度、病变长度、支架植入后病变血管管腔内径、支架长度、支架内径、支架释放压力、支架植入数量等方面比较，未见统计学差异（P＞0.05）。见表 2。

表2 心肌缺血靶病变介入治疗及QCA比较［±s，例数及百分率（%）]

表2 心肌缺血靶病变介入治疗及QCA比较［±s，例数及百分率（%）]

注：SES：雷帕霉素药物涂层支架；PES：紫杉醇药物涂层支架；ZES：佐他莫司药物涂层支架；EES：依维莫司药物涂层支架

植入支架数量序贯治疗组 15.12±4.31 0.35±0.28 3.03±0.37 23.21±5.80 3.03±0.38 3.03±0.37 15.69±2.96 53（27.5） 33（17.1） 1.15±0.35标准治疗组 15.40±4.65 0.36±0.29 3.04±0.37 22.68±6.71 3.05±0.36 3.05±0.36 15.41±2.56 98（35.0） 59（21.1） 1.11±0.32 P值 0.525 0.653 0.626 0.371 0.690 0.877 0.273 0.084 0.283 0.324植入支架类型 狭窄程度（%）前降支 回旋支 右冠状动脉 桥血管 SES PES ZES EES序贯治疗组 193 104（53.9） 32（16.6） 57（29.5） 0（0.0） 86（44.6） 35（18.1） 23（11.9） 49（25.4） 88.71±8.70标准治疗组 280 158（56.4） 37（13.2） 81（28.9） 4（1.4） 94（33.6） 62（22.1） 26（9.3） 98（35.0） 88.32±9.22 P值 0.285 0.034 0.645组别 病变长度（mm）靶病变组别 例数最小内径（mm）相关管腔内径（mm）支架长度（mm）支架内径（mm）术后内径（mm）最大压力（atm） 后扩张 ⅡB/ⅢA受体拮抗剂

2.2 入选患者的随访 与标准治疗相比，序贯治疗明显降低了ST发病率（3.1%比8.2%，P=0.023）、心梗发病率（3.6%比10.4%，P=0.007）和死亡率或MI发病率（5.7%比 13.6%，P=0.006），但是序贯治疗并未降低患者的死亡风险（3.1%比5.7%，P=0.186）。在PLATO定义的大出血方面，序贯治疗并未增加患者的PLATO大出血风险（4.1%比3.6%，P=0.749）。见表 3。

表 3 两组患者随访比较［例数及百分率（%）]

2.3 两组患者ST生存函数 与标准治疗相比，替格瑞洛序贯疗法明显降低了患者的ST发病风险，两组生存曲线比较差异有统计学意义，Log Rank P=0.040。见图1。

图1 两组患者支架内血栓的生存函数

3 讨论

TEG能有效评估不同抗血小板药物的疗效，评估缺血事件风险。其中ADP抑制率反映机体对氯吡格雷的反应性，广泛应用于服用抗血小板药物后疗效评估及支架植入后再次发生血栓风险的评估等[5]。通过TEG检测，可以及时发现患者是否存在抗血小板药物抵抗，以调整治疗方案。ST的机制涉及到很多方面如支架膨胀不全、支架边缘夹层形成、内皮化延迟、对支架聚合物的高反应性、新发动脉粥样硬化斑块等，氯吡格雷抵抗或低反应发挥了重要的作用[6,7]。ADP-P2Y12基因多态性是导致对氯吡格雷抵抗或低反应的主要原因，高剂量的氯吡格雷仍不能有效避免ST事件的发生，临床上需要抗血小板更迅速、作用更强、出血风险更小的新型药物优化抗血小板治疗策略[8,9]。

ATLANTIC研究显示，对于即将行冠脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者，院前急救（提前31 min）中应用替格瑞洛，明显降低了ST的发生风险[10]。PLATO研究亦显示，替格瑞洛明显减少了心脏不良事件，虽然两组总体大出血风险相当，但替格瑞洛治疗组患者的非搭桥相关大出血（4.5%比3.8%，P=0.03）和致死性颅内出血风险（0.1%比0.01%，P=0.02）较高。PLATO研究提示，替格瑞洛在发挥更强效抑制血小板聚集作用的同时，不可避免地增加了大出血风险。如何进一步优化替格瑞洛降低心脏不良事件，又不增加大出血风险，是心脏科医生面对的巨大挑战。

鉴于替格瑞洛的潜在出血风险，优化抗血小板策略之一为减量应用。PEGASUS-TIMI 54研究结果提示，对于50岁以上有心梗病史并有一个心血管危险因素的患者，应用替格瑞洛60 mg或90 mg片剂一日2次，联合低剂量阿司匹林，均能显著降低心血管死亡、MI或卒中的复合终点。没有发现预期外的安全性问题。

研究发现，在冠脉药物支架植入后的3个月，约90%的冠脉支架丝已经被完全内皮化，提示ST的风险明显下降[11]。本研究的特点是应用TEG筛选氯吡格雷抵抗或低反应患者，在药物涂层支架植入术后内皮化不全及ST风险高的3月内，应用强效抑制血小板聚集的替格瑞洛，后序贯为传统药物氯吡格雷，明显降低了ST发病率（3.1%比8.2%，P=0.023），并未明显增加大出血风险（4.1%比3.6%，P=0.749），平衡了血栓和出血风险。

替格瑞洛作为腺苷三磷酸类似物，有刺激支气管的作用，容易诱发支气管痉挛或高反应，同时替格瑞洛能够抑制红细胞再摄取腺苷[12]，导致替格瑞洛序贯治疗组呼吸困难患者明显增加。本研究中出现呼吸困难的程度多为轻度，发生时间多在口服药物后10 d内，持续时间较短，一般活动不受限制，容易耐受，极少数患者因呼吸困难停药（4/29，13.8%）。研究结果与PLATO结果一致[1]。同时，本研究采用序贯治疗，相对减少了替格瑞洛总量，并未增加患者的大出血风险（P=0.749），优化了抗血小板策略。

本研究结果提示，对于氯吡格雷抵抗或低反应的ACS患者，应用替格瑞洛序贯治疗能有效降低患者药物支架植入术后的ST风险，并不增加大出血事件。

［1]Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med，2009，361：1045-1057.

［2]James S，Akerblom A，Cannon CP，et al.Comparison of ticagrelor，the first reversiblenoral P2Y （12） receptor antagonist，with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes：rationale，design，and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes （PLATO） trial.Am Heart J，2009，157：599-605.

［3]Thygesen K，Alpert JS，White HD，et al.Universal definition of myocardial infarction.Circulation，2007，116：2634-2653.

［4]Cutlip DE，Windecker S，Mehran R，et al.Clinical end points in coronary stent trials：a case for standardized definitions.Circulation，2007，115：2344-2351.

［5]张文琼，吴迪.急性冠脉综合征血小板功能评价和抗血小板治疗进展.中国心血管病研究，2014，12：1044-1047．

［6]Park SJ，Kang SJ，Virmani R，et al.In-stent neoatherosclerosis：a final common pathway of late stent failure.J Am Coll Cardiol，2012，59：2051-2057.

［7]Nakazawa G.Stent thrombosis of drug eluting stent：pathological perspective.J Cardiol，2011，58：84-91.

［8]Bonello L，Tantry US，Marcucci R，et al.Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate.J Am Coll Cardiol，2010，56：919-933.

［9]张勇，王军，董志军，等．新型抗栓药替格瑞洛对急诊经皮冠状动脉介入治疗的近期疗效及安全性评价．中国心血管病研究，2014，12：543-547．

［10]Montalescot G，van′t Hof AW， Lapostolle F，et al.Prehospital Ticagrelor in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction.N Engl J Med，2014，371：1016-1027.

［11]Hassan AK，Bergheanu SC，Stijnen T，et al.Late stent malapposition risk is higher after drug-eluting stent compared with bare-metal stent implantation and associates with late stent thrombosis.Eur Heart J，2010，31：1172-1180.

［12]Ohman J，Kudira R，Albinsson S，et al.Ticagrelor induces adenosine triphosphate release from human red blood cells．Biochemical and Biophysical Research Communications，2012，418：754-758．

Ticagrelor sequential therapy for optimization of antiplatelet strategy in patients of acute coronary syndromes with low or non-Clopidogrel response

YAN Rong-qiang，YUAN Peng，WANG Yan-ping，et al.Department of Cardiology，Qingdao Municipal Hospital，Qingdao University，Qingdao 266000，China

YU Zhong-xiang，E-mail：yuzhongxiang@medmail.com.cn

ObjectiveTo evaluate the effectiveness and safety of Ticagrelor sequential therapy for optimization of antiplatelet strategy in patients with low or non-Clopidogrel response and acute coronary syndromes（ACS）.MethodsIn this prospective clinical study，473 ACS patients were included into Ticagrelor sequential therapy group（Ticagrelor for 3 months and Clopidogrel for 9 months，n=193） or Clopidogrel group（Clopidogrel for 12 months，n=280） according to the ADP-induced platelet aggregation.The primary efficacy end points were death，myocardial infarction（MI）and stent thrombosis（ST）.The safety end points were PLATO major bleeding and dyspnea instances.ResultsThe rates of ST（3.1%vs 8.2%，P=0.023）or MI（3.6%vs 10.4%，P=0.007）were lower in the Ticagrelor sequential therapy group than in the Clopidogrel group.Dyspnea was more often in the Ticagrelor sequential therapy group than in the Clopidogrel group（15.0%vs 4.3%，P＜0.01）.No significant difference in the rates of major bleeding was found between the two groups（4.1%vs 3.6%，P=0.749）.ConclusionIn patients with low or non-Clopidogrel response and acute coronary syndromes，compared with Clopidogrel，Ticagrelor sequential therapy significantly decreased the rates of ST or MI，without increase risk of major bleeding．

Clopidogrel； Ticagrelor； Stent thrombosis

山东省青岛市2014年度医药科研指导计划课题资助（项目编号：2014-WJZD048）

266000 山东省青岛市，青岛大学青岛市市立医院心内科

于忠祥，E-mail：yuzhongxiang@medmail.com.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．009

R543.3

A

1672-5301（2015）08-0706－04

2015-02-05）