磺达肝葵钠与低分子肝素抗凝治疗急性冠脉综合征疗效与安全性的Meta分析

刘浙波 夏豪 陶波 王建铭 方钊

临床研究

磺达肝葵钠与低分子肝素抗凝治疗急性冠脉综合征疗效与安全性的Meta分析

刘浙波 夏豪 陶波 王建铭 方钊

目的 评价磺达肝葵钠与低分子肝素抗凝治疗急性冠脉综合征的疗效与安全性。方法 检索中国生物医学文献数据库（1978－2015.3）、中国期刊全文数据库（1994－2015.3）、维普数据库（1999－2015.3）、万方数据库（1990－2015.3）、PubMed（1990－2015.3）、Cochrane Library（2014 第 9 期），纳入磺达肝葵钠（试验组）与低分子肝素（对照组）比较抗凝治疗急性冠脉综合征的随机对照试验（RCTs），由两位研究员独立筛选并提取资料，采用质量学方法评价纳入研究的质量，采用RevMan 5.2进行Meta分析。结果 共检索到文献519篇，按照纳入和排除标准，最终纳入10篇进行 Meta分析。Meta分析结果：磺达肝葵钠抗凝治疗后总有效率与对照组比较未见统计学差异（OR=1.80，95%CI 0.92～3.54，P=0.09），出血并发症发生率低于对照组（OR=0.32，95%CI 0.16～0.63，P=0.01），心肌再梗死发生率低于对照组（OR=0.42，95%CI 0.34～0.51，P＜0.01），死亡率与对照组比较未见统计学差异（OR=0.18，95%CI 0.02～1.87，P=0.15）。结论 磺达肝葵钠抗凝治疗疗效与低分子肝素无明显差异，但安全性高于低分子肝素。

磺达肝葵钠； 低分子肝素； 抗凝； 急性冠脉综合征； 疗效； 安全性

急性冠脉综合征（acute myocardial syndrome，ACS）是一组以急性心肌缺血为主要临床表现的临床综合征，主要包括不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）、ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)及非 ST 段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）[1，2]，ACS 是临床中常见的心血管疾病，发病迅速且危重，极易导致猝死[3]。研究已证实，动脉粥样硬化斑块破裂随即触发的血小板激活，以及凝血酶形成而引起血栓形成是ACS的主要发病机制，若形成附壁血栓则发生UA或NSTEMI，若血栓阻塞血管则发生STEMI。所以对ACS无论是介入或是内科保守治疗，抗凝治疗都是基石[4]。在抗凝药物中较常用的是低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）。因其疗效可靠、使用方便且不需要抗凝监测，在ACS中成为首选抗凝药物。磺达肝葵钠（Fondapar-inux）是一种人工合成抗凝剂，已问世多年，具有间接抑制Xa因子的作用，也被称为“抗凝后低分子肝素时代的先行者”。2012年ACCF/AHA关于ACS的抗凝治疗指南推荐：对于临床情况不紧急或未决定是早期介入还是保守治疗的患者，磺达肝葵钠在疗效和安全性方面作为Ⅰ类推荐。本研究通过对磺达肝葵钠与低分子肝素抗凝治疗急性冠脉综合征方面的临床随机对照试验（RCTs）进行Meta分析，以探讨磺达肝葵钠与低分子肝素在ACS抗凝治疗有效性与安全性方面的差异，以期为临床应用提供更多参考。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 文献纳入标准 所有研究均为临床随机对照试验，纳入研究对象均符合美国心脏病学会（ACC）/美国心脏病协会（AHA）关于《急性冠脉综合征诊断及治疗指南》的诊断标准诊断为急性冠脉综合征的患者。两组患者均行血常规、心肌酶及心电图等相关检查，确诊后均给予阿司匹林肠溶片、氯吡格雷、β受体阻滞剂、他汀类调脂药等进行常规治疗。试验组给予磺达肝葵钠皮下注射，对照组给予低分子肝素钠皮下注射。纳入研究的基本特征见表1。

1.1.2 文献排除标准 ①非随机设计的临床对照试验；②试验组未给予磺达肝葵钠治疗，对照组未给予低分子肝素治疗；③失访人数＞20%；④已有随机试验但未揭晓试验分组的RCTs；⑤试验数据重复发表、前后矛盾的研究。

1.1.3 结局指标 观察并记录两组患者疼痛程度、发生频率及心电图ST-T改变，心肌再梗死、出血、死亡发生率等主要不良事件。①治疗效果判定：显效指治疗后疼痛完全缓解或基本缓解，或发作次数较用药前减少80%或以上，心电图基本恢复正常或ST-T较用药前有所回升；有效指疼痛次数较用药前减少50%～80%；无效指疼痛较用药前无明显好转，心电图无明显改变或发生死亡。总有效率包括显效及有效发生率。②出血并发症发生率：包括轻度出血、中度严重出血及颅内出血等发生率。轻度出血指无需输血，也无血流动力学异常，主要包括皮下出血、小血肿、穿刺部位渗血及黏膜出血等；中度出血指需要输血，但未引起需要干预的血流动力学异常；严重出血（威胁生命）指脑出血或出血导致血流动力学异常且需要干预者。

1.2 文献检索 以“磺达肝葵钠”“低分子肝素”“急性冠脉综合征”为关键词检索中国生物医学文献数据库（1978-2015.3）、中国期刊全文数据库（1994-2015.3）、维普数据库（1999-2015.3）、万方数据库 （1990-2015.3）；以“Fondapar-inux”“low molecular weight heparin”“Acute coronary disease”等为检索词检索Pubmed（1990-2015.3）、Cochrane Library（2014第 9期）。

1.3 资料提取 独立阅读所查阅文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，阅读可能符合纳入标准的文献全文，以确定是否符合纳入标准。使用统一数据提取表提取。提取资料主要包括：①一般资料情况：题目、作者姓名、发表日期及文献来源。②研究特征：研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施。③测量指标情况：再通率、与试验相关的不良反应发生率及死亡率。

表1 纳入研究的基本特征

1.4 文献筛选与质量评价 研究者独立筛选检索到的文献，先阅读文献题目和摘要，将明显不符合纳入标准的研究排除，对于可能符合纳入标准的文献再阅读全文后决定是否纳入。所有研究质量的评价均由2名参与者独立完成，并交叉核对，对于存在分歧的文献进行讨论或向第3位研究者询问。采用Cochrane Reviewer′s Handbook中关于RCT质量评价的标准进行评价：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏；③是否应用盲法；④失访或退出的报道。全部满足上述标准则质量等级为A级；部分满足上述质量标准则质量等级为B级；几乎全不满足上述标准则质量等级为C级。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协助网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用优势比（OR）为效应量，计量资料采用加权均数差（WMD）为效应量，对多个研究结果进行合并，并计算95%可信区间（CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。各纳入研究结果间的异质性采用I2检验。当各研究间有统计学同质性时（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性时（P≤0.10，I2≥50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况 最初检索国内385篇，国外134篇。按照纳入及排除标准，共有10篇[5-14]符合要求，其中7篇为中文文献，3篇为英文文献。试验组共2445例，对照组共2371例。研究过程中，试验组总有效197例，对照组总有效185例；试验组113例发生出血并发症，对照组211例发生出血并发症；试验组152例发生心肌再梗死并发症，对照组316例发生心肌再梗死并发症；试验组63例发生死亡并发症，对照组115例发生死亡并发症。

2.2 纳入文献的质量评价 纳入的10篇文献采用随机分组，但未说明采用随机分组方法。所有纳入的文献中均未对有无退出或失访例数进行详细描述。按照质量学方法评价10篇文献，其中9篇质量等级为B级，1篇质量等级为A级。见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 抗凝治疗总有效率 5项研究报道了抗凝治疗总有效率，各研究间不存在异质性（P=0.67，I2=0%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=1.80，95%CI 0.92～3.54，总效应检验 Z＝1.70，P=0.09，表明磺达肝葵钠（试验组）与低分子肝素（对照组）抗凝治疗急性冠脉综合征有效性未见统计学差异（P＞0.05）。见图1。

2.3.2 出血发生率 9项研究报道了抗凝治疗出血并发症，各研究间存在异质性（P=0.03，I2=52%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0.32，95%CI 0.16～0.63，总效应检验 Z=3.29，P=0.001，表明磺达肝葵钠（试验组）与低分子肝素（对照组）抗凝治疗急性冠脉综合征出血并发症发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。见图2。

2.3.3 心肌再梗死发生率 7项研究报道了抗凝治疗心肌梗死发生率，各研究间不存在异质性（P=0.19，I2=31%），故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0.42，95%CI 0.34～0.51，总效应检验 Z=8.39，P＜0.01，表明磺达肝葵钠（试验组）与低分子肝素（对照组）抗凝治疗急性冠脉综合征心肌再梗死发生率差异有统计学意义（P＜0.05）。见图3。

表2 纳入研究的质量评价

图1 试验组和对照组治疗急性冠脉综合征有效性Meta分析

图2 试验组和对照组治疗急性冠脉综合征出血发生率Meta分析

图3 试验组和对照组治疗急性冠脉综合征心肌梗死发生率Meta分析

2.3.4 全因死亡发生率 6项研究报道了抗凝治疗全因死发生率，各研究间存在异质性（P＜0.01，I2=89%），故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，OR=0.18，95%CI 0.02～1.87，总效应检验Z=1.44，P=0.15，表明磺达肝葵钠（试验组）与低分子肝素（对照组）抗凝治疗急性冠脉综合征全因死亡发生率未见统计学差异（P＞0.05）。见图4。

图4 试验组和对照组治疗急性冠脉综合征全因死亡发生率Meta分析

2.3.5 发表偏倚 以各研究OR值为横坐标，OR对数值标准误SE为纵坐标绘制成漏斗图。试验组和对照组治疗急性冠脉综合征的出血发生率、心肌再梗死发生率、全因死亡发生率合并分析漏斗图显示，图形左右不对称，也不成下宽上窄的倒漏斗图形，提示存在发表性偏倚，这可能与阴性文献难于发表相关。见图5。

图5 试验组和对照组治疗急性冠脉综合征出血发生率合并分析漏斗图

2.3.6 敏感性分析 在本研究的有效性和安全性指标的Meta分析中，逐一排除某研究重新进行Meta分析后的结果与未排除前比较，改变不明显，在转变模型进行Meta分析后，结果改变同样不明显，说明此次Meta分析结果较可靠。

3 讨论

急性冠脉综合征是威胁人类生命健康的急危重症[15,16]，而在临床治疗中及时的抗凝治疗可明显减低心血管事件的发生风险[17]。低分子肝素是临床常用的抗凝药物，它是普通肝素酶解或化学降解的产物，由于分子量减小，其抗Ⅹa活性因子及Ⅱa活性因子等作用增强[18]，抗栓效果得到肯定。且皮下注射低分子肝素还具有给药方便、不需实验室预测、生物利用度高及对血浆和组织蛋白亲和力弱等特点。

磺达肝葵钠是一种合成戊糖，能够结合AT加速后者灭活Ⅹa活性因子的速度，因而有较强的抑制Ⅹa活性因子的特点。但磺达肝葵钠分子链较短因而不能桥连AT和Ⅱa活性因子，故对Ⅱa活性因子没有抑制作用[19]。磺达肝葵钠在抗凝治疗中的其他特点还包括：①皮下注射后生物利用度极高；②起效迅速，1.7 h后即可发挥作用；③因半衰期较长（14～18 h），故抗凝作用可维持24 h，每日1次皮下给药即可；④无需实验室监测凝血酶原时间、APTT或血小板功能[20]。此外，磺达肝葵钠因分子量较小而不与血小板4因子（PF4）结合，其肝素诱导的血小板减少风险也明显减少[21]。

Meta分析结果显示，磺达肝葵钠抗凝治疗急性冠脉综合征心肌再梗死发生率、出血发生率显著低于低分子肝素组，而有效率、全因死亡发生率二者并无显著差别。提示二者在急性冠脉综合征疗效方面并无明显差异，但磺达肝葵钠能显著降低心肌再梗死事件及出血事件的发生。OASIS-5的资料显示，据全球急性冠状动脉事件注册（GRACE）危险积分，在低危、中危、高危各组中应用磺达肝葵均能获益[22]。OASIS-6为一项在ST段抬高型心肌梗死患者中评价磺达肝素钠的疗效和安全性的国际、随机、双盲对照、平行组研究，共纳入12 092例STEMI患者，与安慰剂相比较，磺达肝癸钠能显著降低心肌梗死发生率、出血发生率。基于以上资料及本研究结果，认为磺达肝葵钠在急性冠脉综合征治疗中可作为一种有效的备选药物，尤其对于高血栓发生率及高出血风险的老年患者来说可显著减少出血风险。

本研究也存在一定局限性。首先纳入的文献难免存在偏倚；其次纳入的样本量较少，质量偏低；再者在抗凝治疗有效标准界定上各个研究并未完全统一。因此，Meta分析结果对临床工作的指导意义还值得商榷，并有待收集更多的高质量国内外随机临床对照试验、大量大样本实验数据及统一的患者纳入标准、结局指标来研究证实。

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Efficacy and safety of anticoagulant therapy using Fondaparinux sodium and low molecular weight heparin for the treatment of acute myocardial syndrome:A Meta-analysis

LIU Zhe-bo，XIA Hao，Tao Bo，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

XIA Hao，E-mail：xiahao1966@163.com

ObjectiveTo assess the efficacy and safety of anticoagulant therapy using Fondaparinux sodium and low molecular weight heparin for the treatment of acute myocardial syndrome.MethodsThe databases of CJFD，CBM，WanFang Database，PubMed and Cochrane Library were retrieved.The randomized controlled trials（RCTs）about the comparison treatment of acute myocardial syndrome with Fondaparinux sodium （treatment group）or low molecular weight heparin （control group）were included.The data were screened and extracted by two researches independently，and after rigorous reviewing on quality then given a Meta-analysis by using RevMan 5.2.software.ResultsA total of 519 articles were found，according to inclusive and exclusive criteria，10 of which were finally included and the results of Meta-analysis showed as follows:⑴there was no statistical difference between the treatment group and the control group in total efficiency of anticoagulant therapy（OR=1.80，95%CI 0.92-3.54，P=0.09）.⑵The incidence of bleeding complications in the treatment group was significantly lower than the control group（OR=0.32，95%CI 0.16-0.63，P=0.01）.⑶The incidence of myocardial infarction again in the treatment group was lower than the control group（OR=0.42，95%CI 0.34-0.51，P＜0.01）.⑷The death rate after anticoagulant therapy has no statistical difference between the treatment group and the control group（OR=0.18，95%CI 0.02-1.87，P=0.15）.ConclusionCompared with low molecular weight heparin，Fondaparinux sodium is an effective，reliable and safe anticoagulant agent in the treatment of acute myocardial syndrome.

Fondaparinux sodium； Low molecular weight heparin； Anticoagulant therapy； Acute myocardial syndrome； Efficacy； Safety

国家自然科学基金（项目编号：81270184）

430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科

夏豪，E-mail：xiahao1966@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．08．006

R543.3

A

1672-5301（2015）08-0693－06

2015-03-22）