全膝关节置换术应用氨甲环酸后序贯应用阿哌沙班预防静脉血栓栓塞症的有效性和安全性*

胡旭栋 周宗科 裴福兴 沈彬 杨静 康鹏德 马俊 岳辰

（四川大学华西医院骨科，成都610041）

初次全膝关节置换术（total knee arthroplasty,TKA）围手术期的出血量可高达1500 ml，输血患者比例可高达50%。目前研究认为，TKA围手术期的大量出血主要在于手术创伤及止血带效应所导致的纤溶亢进，基于以上理论，在TKA围手术期应用抗纤溶药物氨甲环酸（tranexamic acid,TXA）减少失血已有相关报道，且取得了较好的效果，围手术期失血量及患者的输血率均明显下降。另一方面，由于接受TKA手术的患者为发生静脉血栓栓塞症（venous thromboem bolism,VTE）的高危人群，TKA围手术期需要应用抗凝药物预防VTE已形成共识，2006年至今共有12个医疗协会制定了TKA术后预防VTE的指南[1]，包括我国于2009年发布的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》[2]。低分子肝素是目前TKA术后最常应用预防VTE的药物，能够取得满意的效果；而新型口服抗凝药物选择性Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班已被批准用于髋、膝关节置换术后VTE的预防。循证医学证据证实，TKA围手术期应用阿哌沙班预防VTE的有效性与低分子肝素相当，发生出血的危险低于低分子肝素[3]。TKA围手术期使用TXA后早期小剂量使用低分子肝素能够取得较好的效果[4]，但存在需调整低分子肝素使用剂量的缺点，而阿哌沙班是术后首次用2.5 mg，24 h再用2.5 mg，使用时无需调整剂量，同时阿哌沙班口服给药的方式较低分子肝素的皮下注射更为简便，因此明确阿哌沙班在TKA围手术期使用TXA后预防VTE的有效性和安全性具有重要意义，将为抗凝药物的使用提供更多的选择。本研究拟通过前瞻性随机对照研究明确TKA围手术期应用TXA后序贯应用阿哌沙班预防VTE的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

2013年10月至2013年12月共纳入100例行初次单侧TKA手术患者。本研究经我院临床试验与生物医学伦理专委会批准（2012年审268号）。

纳入标准：①第1诊断为膝骨关节炎或类风湿关节炎；②行单侧初次TKA手术；③术前血红蛋白110 g/L以上、PLT 10×109/L以上、凝血功能正常；④术前双下肢静脉血管彩超未见静脉血栓（包括肌间静脉血栓）；⑤入院时经告知并签署知情同意书，愿意接受试验的患者。排除标准：①既往明确发生过静脉血栓（包括肌间静脉血栓）、肺栓塞、脑栓塞；②既往发生过心肌梗死、心绞痛和脑梗死等心脑血管意外；③凝血功能紊乱；④正在使用包括阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定或磺吡酮等抗凝药物者；⑤术前7 d内口服非甾体类抗炎镇痛药者（塞来昔布除外）；⑥明确为TXA、低分子肝素或阿哌沙班过敏；⑦并存有冠心病、慢性阻塞性肺疾病等心肺疾病者，并存有肾功能不全者；⑧既往发生过颅内出血、眼内出血或消化性溃疡的患者；⑨术前3个月内接受其他部位大手术或严重创伤患者；⑩并存恶性肿瘤患者；⑪血栓形成高危倾向患者：包括房颤、心脏起搏器和支架植入术后；⑫同期行双侧TKA手术或一次入院分期行双侧TKA手术。

本研究为前瞻性随机对照研究，由于本研究所应用的两种药物在剂型和应用方法上有明显差异，因此试验设计未采用盲法。100例患者通过电脑随机法进行随机分为2组，每组50例。A组为低分子肝素组：在松止血带前5～10 min应用TXA 15 mg/kg静脉滴注，术后6～12 h在每小时引流量＜30 ml时给予低分子肝素0.2 ml（2000 Axa IU，依诺肝素钠，赛诺菲公司提供），最迟应用时间不超过术后12 h，以后每隔24 h按常规剂量使用至术后14 d。B组为阿哌沙班组：同样的方法使用TXA，术后6～12 h之间在每小时引流量＜30 ml时口服阿哌沙班（美国施贵宝公司提供）2.5 mg，最迟应用时间不超过术后12 h，以后按2.5 mg，每日2次使用至术后14 d。

两组病例应用抗凝药物过程中因发生出血事件、凝血功能改变时由主管医师判断是否停止应用抗凝药物。出血事件包括大出血事件和临床相关非大出血事件；凝血功能改变指PT较术前延长3 s以上、APTT较术前延长10 s以上。

1.2 手术方法及围手术期处理

所有手术均在全身麻醉下完成，手术在止血带下进行，手术开始前使用驱血带对手术侧肢体驱血后使用止血带，压力设定为患者收缩压+100～150 mmHg，缝合完切口手术结束时使用弹力绷带加压包扎完后松止血带。手术切口均选择标准髌旁内侧切口，假体采用后十字韧带替代型骨水泥固定人工膝关节假体（PFC-Sigma或Stryker Scorpio NRG）。术中均于关节腔内安置血浆引流管1根，引流袋选择为普通引

1.3 观察指标

1.3.1 出血量

出血量包括引流量和总失血量两个指标。通过量筒测量患者手术结束后至拔除引流管时的引流量。总失血量：术后使用抗凝药物前及术后1～5 d复查血常规，根据Hct变化计算总失血量。应用Nadler方程计算患者血容量[5]，具体公式如下：术前血容量（patient blood volume,PBV）=k1×身高（m）3+k2×体重（kg）+k3。 男 性 患 者 ：k1=0.3669，k2=0.03219，k3=0.6041；女性患者：k1=0.3561，k2=0.03308，k3=0.1833。通过Gross方程计算总失血量[6]：总失血量理论值=PBV×（Hct术前-Hct术后）/Hct平均。

1.3.2 输血率

输血指征：①Hb＜70 g/L；②Hb为70～100 g/L的患者根据一般情况以及是否伴有头晕、气促等心肺不能耐受的症状时，由治疗医师判断后酌情输血。输血患者由治疗医师综合判断是手术出血或者是抗凝出血所导致的输血。

1.3.3 VTE发生率

VTE发生率包括DVT和PE发生率。所有患者于术后5日行双下肢静脉彩色多普勒超声检查，比较各组患者DVT发生率；术后发生疑似PE的患者，通过螺旋CT确诊或排除；术后1个月和3个月通过门诊及电话随访是否发生症状性DVT及PE。

1.3.4 大出血事件发生率

大出血的定义根据国际血栓与止血学会的非手术患者出血标准定义[7]，包括24 h内Hb降低20 g/L或流袋，不使用负压吸引，术后第1日拔除引流管，拔管时间为术后10～20 h，拔管前不夹闭引流管。

感染的预防：所有患者均在术前30 min及术后12 h各使用一代或二代头孢类抗生素预防感染，头孢类抗生素过敏的患者选择克林霉素，术前使用时间提前至术前2 h。

VTE的预防：所有患者术前不限制活动，并加强肢体屈伸功能锻炼，术后即刻进行踝关节主动活动及股四头肌等长收缩锻炼，术后至下地活动前均使用足底静脉泵，术后第1日复查X线片后下地活动。药物预防根据不同组别选择低分子肝素或阿哌沙班。以上；非手术因素所致的需要输2 U或更多的红细胞；1个或以上重要部位出血，包括颅内、脊柱内、眼内、伴筋膜室综合征的肌肉内、心包和腹膜后；再次手术干预的手术部位出血；致死性出血。

1.3.5 临床相关非大出血事件发生率

包括鼻出血（需要就医、干预或持续时间超过5 min）、胃肠道出血、血尿、淤血或瘀斑（较通常术后出血量大）、血肿（手术伤口处出血明显）、咯血。

1.3.6 凝血功能变化

比较两组术后1 d、3 d和5 d PT和APTT的变化。

1.4 统计学处理

采用SPSS16.0软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用范围和中位数表示，组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用卡方检验；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况

A组1例患者因需安置心脏临时起搏器退出试验，1例患者因完成一侧手术后要求完成对侧手术退出试验，最终共48例患者完成试验；B组所有患者均完成试验。两组患者术前的基线水平包括年龄、性别、体重指数（body mass index,BMI）、疾病种类、术前Hb均无统计学差异（P＞0.05，表1）。两组患者的手术时间、术后拔除引流管的时间、术后首次应用抗凝药物的时间均无统计学差异（P＞0.05，表2）。

2.2 观察指标

2.2.1 出血量

①引流量：A组术后平均引流量为（226.1±79.3）ml；B组术后平均引流量为（232.1±76.1）ml，相比较无统计学差异（P=0.726）。总失血量：A组总失血量为（916.3±192.6）ml；B组总失血量为（887.2±213.7）ml，相比较无统计学差异（P=0.701）。

2.2.2 输血率

A组共3例患者接受输血治，输血比例为6.25%；B组2例患者接受输血治疗，输血比例为4%，相比较无统计学差异（P=0.674）。

表1 两组患者一般情况比较

表2 两组手术时间、引流管拔除时间及抗凝药开始使用时间比较

2.2.3 DVT和PE发生率

术后5 d经双下肢静脉彩色多普勒超声证实两组患者均未发生DVT，A组发生肌间静脉血栓3例（6.25%），B组发生肌间静脉血栓2例（4%），相比较无统计学差异（P=0.674）。两组患者住院期间未发现症状性DVT和PE疑似病例；术后1个月和3个月门诊或电话随访未见症状性DVT和PE病例。

2.2.4 大出血事件发生率

A组和B组均未见发生大出血事件病例。

2.2.5 临床相关非大出血发生率

A组发生临床相关非大出血6例（12.5%），其中伤口渗液2例，淤血或瘀斑3例，关节肿胀1例，未见皮下血肿，消化道出血、咯血和血尿病例。B组发生临床相关非大出血6例（12.0%），其中皮下血肿1例，伤口渗液2例，淤血或淤斑3例，未见关节肿胀、未见消化道出血、咯血和血尿病例。两组相比较无统计学差异（P=0.940）。

2.2.6 两组术后凝血功能变化

A组和B组术前PT和APTT无统计学差异，术后1 d、3 d和5 d PT和APTT均较术前延长，且均在正常范围，组间比较均无统计学差异（P＞0.05，表3、4）。

2.2.7 抗凝终止比例

A组和B组均有6例患者因出现瘀斑、或伤口渗液停止使用低分子肝素或阿哌沙班。两组均未见PT较术前延长3 s以上、APTT较术前延长10 s以上病例。

3 讨论

TKA围手术期应用TXA能够有效减少出血量和输血患者比例，且循证医学证据证实使用TXA后合理应用抗凝药物不会增加VTE形成的风险[8,9]，应用TXA后序贯抗凝药物仍需遵循有效性和安全性相结合的原则。低分子肝素是多个指南推荐的首选抗凝药物[1,2,10,11]，文献报道在TKA围手术期应用TXA后抗凝药物的选择仍以低分子肝素为主[12-14]，其余包括华法林、达比加群酯等[15]。本研究结果证实在TKA围手术期应用TXA后按40 mg每日1次应用低分子肝素预防VTE是安全、有效的，本组病例中所有应用低分子肝素的患者均未发生VTE，仅6.25%的患者出现肌间静脉血栓，未见发生大出血事件，临床相关非大出血事件发生率仅为12.5%。Lin等[12]的研究结果和本研究结果一致，他们在应用TXA后选择术后12 h开始每日2次应用低分子肝素20 mg预防VTE，结果2%的患者确诊为DVT，未见发生PE的患者，与未应用TXA的对照组相比，两者未见明显差异，但未应用TXA组发生局部血肿的患者达36%，远高于应用TXA组的22%，因此认为TKA围手术期应用TXA能够减少出血，同时选择低分子肝素抗凝不会增加发生VTE的风险。

表3 两组术后PPTT变化（s）

表4 两组术后APTT变化（s）

阿哌沙班是选择性Ⅹa因子抑制剂，其作用机理为通过抑制凝血因子Ⅹa使凝血酶原无法转变为凝血酶，从而使交联纤维蛋白无法形成凝块，最终抑制血栓的形成[16]。阿哌沙班是指南推荐的关节置换术后预防VTE重要的替代药物[1,2,10,11]。Clave等[17]报道了在全髋关节置换术中应用TXA后应用和阿哌沙班作用机理相同的口服Ⅹa因子抑制剂利伐沙班预防VTE的效果，结果显示所有37例患者在出院时和术后3个月内均未发生VTE，没有输血及发生血肿的患者，因此认为在髋关节置换围手术期应用TXA后序贯应用利伐沙班预防VTE是安全有效的。本研究首次在中国分析了在TKA围手术期应用TXA后序贯用阿哌沙班预防VTE的有效性和安全性，结果未见发生VTE的患者，仅4%的患者出现肌间静脉血栓，未发生大出血事件，临床相关非大出血事件发生率仅为12.0%，因此笔者认为在TKA围手术期应用TXA后序贯应用阿哌沙班预防VTE是安全有效的。

TKA围手术期应用TXA后应用不同抗凝药物预防VTE的对比研究较少，目前未见低分子肝素和阿哌沙班预防VTE的对比研究。Gellete等[15]比较了应用TXA后应用阿司匹林、华法林和达比加群脂三种口服抗凝药物的有效性和安全性，结果发现三种药物之间发生症状性DVT和PE的比例无明显差异，但该研究未报告三种药物发生出血的风险。阿哌沙班的Ⅲ期临床试验发现，TKA术后按2.5 mg每日2次使用阿哌沙班，和依诺肝素40 mg每日1次使用相比，其VTE和全因死亡的发生率均低于依诺肝素，发生大静脉血栓的风险同样低于依诺肝素，而发生致死性的PE两者无明显差异；在安全性上阿哌沙班发生大出血的风险与临床相关的非大出血的风险和低分子肝素均无明显差异[18]。循证医学证据证实，TKA术后应用阿哌沙班预防VTE的有效性和依诺肝素相当，但发生出血的风险低于依诺肝素[3]。本研究首次对比TKA围手术期应用TXA后序贯应用阿哌沙班和低分子肝素预防VTE的有效性和安全性，结果显示两者在开始应用时间及持续应用时间无统计学差异的情况下均可有效预防VTE，低分子肝素组肌间静脉血栓的发生率高于阿哌沙班组，但无统计学差异；同时两者围手术期的出血量、输血率、大出血事件发生率和临床非大出血事件发生率均无明显差异。由于肝素具有诱导PLT减少的副作用，使用低分子肝素后部分患者同样会出现PLT减少、凝血功能改变[19]。本研究证实，应用低分子肝素和阿哌沙班后PT和APTT均会较术前延长，但均在正常范围，同时在相同时间点两者对凝血功能的变化无明显差异。因此TKA围手术期应用TXA后序贯应用阿哌沙班预防VTE的有效性和安全性与低分子肝素相当。

本研究为单中心、小样本研究，同时未采用盲法，相关结果需要通过多中心、大样本的前瞻性随机对照研究进一步验证，同时对于DVT和PE的判断仅通过静脉彩色多普勒超声或临床观察，未采用静脉造影的金标准，可能会产生偏差。

本研究首次对比了在TKA围手术期应用TXA后序贯应用阿哌沙班和低分子肝素预防VTE的有效性和安全性，结果显示两者均是安全、有效的。

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