神经外科术后丙戊酸钠导致的高血氨性脑病7例

王昊　林松

[摘要] 目的 探讨神经外科术后丙戊酸钠导致的高血氨性高血氨性脑病病例的临床特点。 方法 总结天坛医院神经外科2013年10月～2015年3月收治的7例高血氨性脑病患者，重点汇报2例典型病例；分析患者的临床表现及实验室检查；总结神经外科术后高血氨性脑病的共同点，并提出预防和治疗该病的合理方案。 结果 高血氨性脑病的症状包括谵妄、嗜睡、昏睡、昏迷、癫痫等；血氨升高是特征性实验室检查；停用丙戊酸钠是最有效的治疗方法。 结论 在神经外科，高血氨性脑病是极其少见的并发症，可能导致严重后果；合理使用丙戊酸钠非常关键；使用丙戊酸钠预防癫痫的患者应监测血氨水平；当患者的意识状态无法用神经外科原发病解释，且实验室检查提示血氨升高，应该及时停药。早期诊断，该病预后良好。

[关键词] 丙戊酸钠；高血氨性脑病；神经外科

[中图分类号] R971.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）08（c）-0146-04

[Abstract] Objective To discuss the clinical features of Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy after neurosurgery operation. Methods Seven case with Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in Department of Neurosurgery， Beijing Tiantan Hospital， Capital Medical University were reviewed. Two cases were described in detail. The characteristics of clinical manifestations and laboratory examinations were retrospectively analyzed. The common features of these cases were summarized and a standard method to prevent and treat Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy was presented. Results The symptoms of Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy included delirium， drowsiness， lethargy， coma and epilepsy. Hyperammonemia was characteristic laboratory examination. Discontinuation of Valproate was the best effective treatment. Conclusion Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy in neurosurgery is a rare but serious complication， which may lead to serious consequences， and intelligent use of Valproate is a key method. Monitoring the serum ammonia level should be performed for patients who use Valproate to prevent epilepsy. When the state of consciousness of patients can't be explained by the primary disease of neurosurgery， and the result of laboratory inspection shows that the blood ammonia increases， the drugs should be stopped in time. Early diagnosis predicts good prognosis.

[Key words] Sodium Valproate； Hyperammonemic encephalopathy； Neurosurgery

丙戊酸钠（Sodium Valproate）是一线抗癫痫药物，用于治疗癫痫已有40余年，目前应用广泛；在精神科，用于治疗双相情感障碍、惊恐障碍和精神分裂症等，也有10余年的历史[1]。高血氨性脑病（hyperammonemic encephalopathy）是患者在使用丙戊酸钠期间出现的非常少见但是极其严重的并发症，通常表现为急性意识障碍、局灶性神经功能缺失、癫痫频率增加等[1-2]。在神经内科和精神科领域，关于高血氨性脑病的报道相对较多[3-6]。而实际上，神经外科术后使用丙戊酸钠防治癫痫也较广泛，由于神经外科术后有多种因素导致意识障碍，如脑内血肿、水肿、电解质紊乱、脑干损伤、麻醉药物等，高血氨性脑病很难及时诊断，可能导致严重后果，因此，正确地认识本病并及时处理至关重要。本研究总结了7例高血氨性脑病患者，并通过文献的回顾，总结出神经外科术后高血氨性脑病的共同点，提出预防和治疗该病的合理方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2013年10月～2015年3月首都医科大学附属北京天坛医院（以下简称“我院”）神经外科四病房收治的7例高血氨性脑病患者，其中，男2例，女5例，年龄16～62岁。

1.2 方法

1.2.1 患者临床特征的分析 回顾7例患者肝功能、每日丙戊酸钠药量、给药途径、丙戊酸钠血药浓度、血氨浓度、发生高血氨性脑病时丙戊酸钠用药时间、高血氨性脑病症状、高血氨性脑病经治疗后恢复时间、是否辅助其他治疗方式、是否连用其他抗癫痫/镇静药物、是否存在电解质紊乱等。

1.2.2 高血氨性脑病的诊断 目前无确切的诊断标准，一般认为，高血氨性脑病是指患者在接受丙戊酸钠治疗期间，出现的一种罕见的严重并发症，表现为急性意识障碍、局灶性神经功能缺失、癫痫频率增加等，常伴有血氨浓度升高，而肝功能、丙戊酸钠血药浓度多正常，脑电图为弥漫脑性病表现[1-2]。

1.2.3 患者意识状态的评价 采用目前神经外科通用的格拉斯哥昏迷评分法（Glasgow coma scale，GCS），见表1。

2 结果

2.1 患者的临床特征

7例患者肝功能均在正常范围；每日丙戊酸钠药量（n = 7）1000～1200 mg；给药途径（n = 7）静脉口服比例1∶6；丙戊酸钠血药浓度（n = 4）74.1～114.2 μg/mL；血氨浓度（n = 7）68～215 μmol/L；发生高血氨性脑病时丙戊酸钠用药时间（n = 7）2～8 d；高血氨性脑病症状（该病诊断时发生的最严重的症状）包括嗜睡3例、谵妄继发昏睡1例、昏睡1例、昏迷1例、癫痫合并昏迷1例；高血氨性脑病经治疗后恢复时间（n = 7）1～4 d；治疗中7例均未停药，未使用其他辅助治疗；5例患者单纯使用丙戊酸钠预防或治疗癫痫，1例患者联合使用左乙拉西坦，1例患者联合使用奥氮平；是否出现电解质紊乱（n = 7）比例3∶4。

2.2 典型病例

2.2.1 病例1 患者，女性，50岁，入院日期2013年11月6日，术前诊断右额胶质瘤，既往无癫痫发作史，围术期使用丙戊酸钠预防癫痫方法：麻醉停止前30 min，快速静点丙戊酸钠注射液800 mg，术后1200 mg/d 丙戊酸钠注射液微量泵持续泵入，进食后改为丙戊酸钠缓释片500 mg，每日2次口服。这也是目前我院使用丙戊酸钠预防术后癫痫的标准方案。于2013年11月13日行右额开颅肿瘤切除术，手术过程顺利，术后病理少枝星型细胞瘤（WHO Ⅱ～Ⅲ），术后3 d内恢复良好，术后第4天，患者神经功能出现恶化，在14 h内，Glasgow评分由E4V5M6下降至E2V3M4，左侧肢体肌力降为2级，合并双眼凝视、舌后坠、呼吸暂停。复查CT（图1B）较术后当日CT（图1A）相比，术区周围水肿加重，并出现较明显的中线移位，组内讨论认为，患者的水肿是目前意识障碍及其他症状的主要原因，经脱水治疗无效后，于2013年11月18日急行原切口开颅去骨瓣减压术，第2次手术后，使用丙戊酸钠1200 mg/d持续泵入，并辅助其他治疗，考虑患者2次术前的双眼凝视、舌后坠等症状为癫痫未完全控制，加用左乙拉西坦辅助抗癫痫治疗。第2次手术后第3天（2013年11月21日）8∶00 am，患者逐渐清楚，CT（图1C）检查中线结构回位，当日10∶00 pm，患者再次出现昏迷，再次复查CT（图1D）与前CT相比，变化不大。血电解质、肝肾功能正常，丙戊酸钠血药浓度74.1 μg/mL（正常值范围：50～100 μg/mL），血氨浓度158 μmol/L（正常值范围：<33 μmol/L），神经内科会诊考虑高血氨性脑病，停用丙戊酸钠，保留左乙拉西坦预防癫痫，停药3 d后，患者神智再次清醒，于2013年12月2日出院，出院前复查血氨浓度在正常值范围。

2.2.2 病例2 患者，男性，26岁，2014年9月10日入院，术前诊断左颞胶质瘤，既往无癫痫发作史，围术期丙戊酸钠使用方法同病例1，于入院当日行左额颞开颅肿瘤切除术，手术过程顺利，术后病理间变少枝星型细胞瘤（WHO Ⅲ～Ⅳ）。术后第1天，患者出现谵妄症状，血氨75 μmol/L（正常值范围：<33 μmol/L），术后第2天，谵妄症状消失，继续使用丙戊酸钠预防癫痫，术后第7天，患者出现嗜睡，Glasgow评分由E4V5M6降至E2V4M5，查头颅CT，未见明显异常，电解质、肝肾功能正常，复查血氨120 μmol/L，诊断高血氨性脑病，停用丙戊酸钠2 d后，患者恢复正常，出院日期2014年9月22日，出院前复查血氨在正常值范围内。

3 讨论

3.1 文献回顾

除本组7例高血氨性脑病外，本研究回顾了21例文献报道的神经外科术后高血氨性脑病病例，2篇英文[7-8]，其余为中文[9-13]。由于仅讨论术后早期发病病例，部分文献报道神经外科术后长期使用丙戊酸钠导致高血氨性脑病病例予以排除。在此21例回顾病例中，男女比例为14∶7；年龄19～78岁；肝功能均正常；每日丙戊酸钠药量800～1500 mg；给药途径（n = 21）静脉口服比例13∶8；血氨水平（n = 21）94～517 μmol/L；高血氨性脑病症状（该病诊断前最严重的症状）包括意识障碍（昏迷、淡漠、嗜睡、昏睡、谵妄）13例，乏力2例，新发癫痫、癫痫发作频繁、癫痫发作形式改变3例，癫痫合并昏迷1例，胃肠道症状合并癫痫1例，血流动力学不稳定1例；9例联合使用了其他抗癫痫药物；2例患者合并电解质紊乱；治疗方式都首先选择停用丙戊酸钠，12例患者辅助使用乳果糖、门冬氨酸鸟氨酸颗粒，5例辅助使用精氨酸，1例患者辅助使用左旋肉碱，1例患者使用腹膜透析。以上病例，在及时诊断及治疗后，均康复出院。以上21例病例与本组研究相比，患者在临床症状、辅助检查、血氨升高、治疗方法等方面基本一致，证明高血氨性脑病是可以正确诊断及治疗的。

3.2 发病机制

一般认为，高血氨性脑病中高血氨的病理生理机制是丙戊酸钠抑制了氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（carbamoyl-phosphate synthetaseⅠ，CPS-Ⅰ），后者是与NH3代谢有关的尿素循环的最重要酶[6]。其他的机制包括丙戊酸钠可以降低血清和肝脏肉毒碱的浓度，抑制线粒体功能，最终影响尿素循环[14]，另外丙戊酸钠还可以加速谷氨酸盐在肾脏中的分解代谢或减慢合成代谢[15]。总之，各种原因引起的血氨升高，引起神经系统门冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA receptor）的过度兴奋，导致癫痫阈值的下降、细胞水肿等不良后果[6，16]。

3.3 高血氨性脑病的临床特征

Landau等[17]报道了8例幕上病变手术的患者，使用丙戊酸钠预防癫痫，术后第1天即出现了难以解释的意识障碍，停药后意识恢复，虽然这篇文章只能获得摘要，但通过作者关于患者病情及脑电图的描述，笔者可以推断，这可能与高血氨性脑病有关，尽管在当时没有血氨值的检测，这也许是目前发现最早的神经外科术后出现高血氨性脑病的报道。在神经外科领域，高血氨性脑病更容易误诊，一方面，一些不典型症状如恶心、呕吐、头晕、乏力等在术后比较常见，另一方面，严重的症状如频繁癫痫、昏迷、血流动力学不稳定等，往往首先归咎于颅内并发症或系统疾病，尤其是当高血氨合并了颅内并发症或系统疾病后，寻找患者不良状态的根本原因具有一定的挑战性。如病例1所述，术区水肿、中线结构移位是二次手术的重要依据，但假设去骨瓣减压手术前，已经发现血氨升高，选择手术还是停药观察，也很难抉择。

使用丙戊酸钠可以导致血氨升高，但是约有一半的患者没有症状，只有少数人最终发展成高血氨性脑病[2]。本组病例和21例回顾文献的病例，血氨均高于正常值（68～517 μmol/L），目前无文献报道，血氨上升的程度与意识水平下降程度有任何对应关系，高血氨性脑病的确诊应结合血氨浓度以及患者的临床症状。在病例2中，患者术后第1天出现谵妄症状，血氨升高75 μmol/L，术后第2天谵妄症状消失，故笔者继续使用丙戊酸钠，但患者最终出现了意识障碍，血氨值也升高到120 μmol/L，及时停药，患者意识恢复正常。这提示笔者，神经外科术后使用丙戊酸钠预防癫痫，血氨的动态监测及患者临床症状观察非常必要，当患者血氨升高伴有不能用颅内问题解释的临床症状时，停药是第一选择。

丙戊酸钠目前被神经外科广泛使用，除其良好的抗癫痫作用外，剂型的多样性也是其重要优势。常用的有注射液、缓释片剂、糖浆等，适合不同人群需要。丙戊酸钠注射液被应用于癫痫持续状态以及手术早期患者不能进食水时，一旦患者可以正常进食，要及时将静脉用药改为口服。Dewolfe等[18]发现，快速静脉给药后，容易引起频繁、短暂的血氨升高。笔者建议规范使用丙戊酸钠。

电解质紊乱也可以导致意识障碍。如果电解质紊乱合并了高血氨性脑病，那将对诊断和治疗造成较大困难，甚至危及生命。本组病例及文献回顾病例中，有5例合并电解质紊乱。高血氨性脑病患者早期未被诊断时，如进食补液不充分，恶心、呕吐、大剂量脱水药物的使用往往促进电解质紊乱的发生，并进一步加深意识障碍，更加不利于病情的判断。笔者认为，在有条件的情况下，神经外科术后根据颅内压监测来调整脱水药物的使用，如确实需要使用大剂量脱水药物，要监测电解质及出入量，保护肾功能，避免药物源性的电解质紊乱。

联合使用多种抗癫痫药物（例如丙戊酸钠联合使用苯巴比妥钠、苯妥英钠、卡马西平等）的患者，患高血氨性脑病风险增加[2]。在以上28例病例中，11例使用了其他抗癫痫药物，包括左乙拉西坦、奥氮平、苯妥英钠、苯巴比妥钠、奥卡西平、托吡酯、地西泮。药物间的相互作用复杂，在一种药物可以控制癫痫的情况下，笔者不推荐联合用药。而当明确高血氨性脑病的存在后，笔者推荐左乙拉西坦作为替代药物，它不参与肝脏细胞色素P450系统，不会影响化疗药物的血药浓度[19-20]，而化疗药物是一些胶质瘤患者术后的常规用药。目前已有使用左乙拉西坦作为癫痫预防药物应用于神经外科的报道[21]，效果良好。

3.4 高血氨性脑病的治疗

当明确高血氨性脑病后，首选停药治疗，本研究7例病例中，停药后，患者很快恢复，并未辅助其他治疗。文献回顾的其他病例中，常可见其他辅助用药，其原理包括：乳果糖有导泻作用，其代谢产生乙酸和乳酸，酸化肠道降低结肠pH值，使氨转变为铵，减少结肠黏膜对氨的吸收[6]；精氨酸可以促进尿素合成，加速氨的代谢和排出[9]；左旋肉碱肉毒碱作为丙戊酸进入肝细胞线粒体内代谢的必须转体，其缺乏是诱发丙戊酸毒性的重要因素，长期、大量使用丙戊酸钠可引起肉毒碱消耗，补充左旋肉碱可以降低血氨，改善高血氨性脑病症状，且安全性高[22]。对于停药后血氨仍高居不下，患者一般状况不稳定，有学者选择腹膜透析降氨[8]。总之，一切辅助治疗，均以降低血氨为目的，保护脑组织。

3.5 高血氨性脑病的预后

本组病例及文献回顾的21例病例，在诊断后，均及时停药，血氨浓度逐渐趋于正常，患者均康复出院，无死亡病例，整体预后良好。

综上所述，神经外科术后患者发生高血氨性脑病概率低，如不能及时诊断，可造成严重后果，必须予以警惕。常规监测血氨是最直接而有效的办法。正规、合理地使用丙戊酸钠也是减少高血氨性脑病发生的要点。一旦出现高血氨性脑病，停药是关键，也可以选择其他辅助治疗方案，该病整体预后良好。

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（收稿日期：2015-05-18 本文编辑：张瑜杰）