血栓前状态与不良妊娠关系的研究进展

谢振荣 林思瑶 沈柏儒 梁 娇 杨成刚 甄曼华 张映辉

广东省佛山市禅城区中心医院 广东医学院附属佛山禅城医院妇产科，广东佛山 528000

近年来，不良妊娠的发生率越来越高，目前原因尚不清楚，因此其预防及监测仍然存在很大困难。 在妊娠过程中，母体、胎儿息息相关，凝血功能增强和纤溶活性失衡导致子宫螺旋动脉或绒毛血管微血栓形成使胎盘灌注不良，破坏了胚胎发育的微环境，可致胚胎停止发育、不明原因的复发性流产、胎儿生长受限、妊娠高血压疾病、胎盘早剥等不良妊娠结局[1-2]。目前研究认为妊娠不良结局的妇女伴有血栓形成倾向，与血栓前状态的存在密切相关[3]。易栓症（thrombophilia）也称为血栓前状态（pre-thrombotic state，PTS），是指机体持续高凝状态而致血栓形成倾向。现就血栓前状态相关研究综述如下：

1 定义及基本病理改变

血管内皮细胞、血小板、凝血、抗凝血及纤溶系统多因素综合作用下引起的病理性血液凝固度增高，是发生血栓前状态或导致血液流变学异常的病理基础[4-5]。 这种血栓前状态并非均发生血栓性疾病，但不排除会选择性地影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成[6]，导致微循环障碍，引起胎盘灌注量的下降[2]，进而引起胎盘组织缺血性损害，导致绒毛梗死及蜕膜血管纤维素样坏死[7]，调节了胎儿和母体间的物质交换，从而引起不良妊娠的风险性改变[8-9]。 因此研究血栓前状态与不良妊娠结局的关系有利于其尽早进行治疗和预防。

2 血栓前状态的病因分类

根据其病因的不同，可分为遗传性和获得性两类。前者是因为机体凝血和纤溶相关基因突变造成，如人活化的蛋白C 抵抗、凝血因子V 突变（factor V Leiden，FVL）、凝血酶原基因突变、蛋白S 缺乏、蛋白C 缺乏等；后者主要是机体免疫等系统异常导致各种抗体及细胞因子产生，主要是抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid syndrome，APS），同时不除外存在阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生性疾病、获得性高同型半胱氨酸血症、恶性肿瘤等。

2.1 遗传性血栓前状态

2.1.1 活化蛋白C 抵抗和凝血因子V 基因突变 人活化蛋白C 抵抗素（human activated protein C resistance，APCR）是体内的一种丝氨酸蛋白酶，能生理性抑制凝血因子Ⅴa 及Ⅷa。 活化的蛋白C 由于无法正常地水解、灭活，使体内凝血酶原复合物、凝血酶生成增加，造成高凝状态[10]。APCR 主要由FVL 产生，另外FⅧ基因的突变、蛋白S 或蛋白C 异常产生、血栓调节蛋白（TM）异常、凝血酶原异常、APC 抑制物活性的改变等均会导致APCR 的产生。

凝血因子V 基因是一种常染色体显性遗传病，定位于1 号染色体长臂21～25 区带[11]。目前经典的凝血因子Ⅴ突变称为FVL。 研究发现，90%以上的APCR是由FV 上第1691 位碱基发生突变， 进而导致氨基酸序列506 位点的精氨酸（Arg）被谷氨酰胺（Gin）置换，导致基因异常转录[10]。 突变后的FVa 不仅能继续表达促凝活性，同时又对APC 裂解能力下降，从而产生APCR，表现为血栓容易生成，即高凝状态。 在FVL杂合子人群中，发生血液高凝风险为正常人群的5～10 倍，而纯合子人群中高达80 倍。 FVL 在高加索人群中被首次发现的（欧洲人、犹太人、阿拉伯人和印第安人为5%～8%），在白种人中发生率为2%～15%[12]，其中美国发生率为3%～7%[13]。 最近的一项Meta 分析显示，FVL 的突变增加了早期流产和早期胎死宫内的风险[14]。但Sedano-Balbs 等[15]研究认为携带FVL 基因孕产妇早期流产发生率与正常妊娠相比并无显著提高。2.1.2 凝血酶原基因突变 凝血酶原的生物合成有赖于维生素K 的参与，是因为其谷氨酸残基的γ-羧基化需要维生素K 的存在。 凝血酶原基因突变分类为常染色体显性遗传病，构成了形成血栓的一个独立危险因素。 1996 年，Poort 等[16]的研究显示凝血酶原基因的3’端非翻译区第20210 位核苷酸的G-A 转变可使机体血浆凝血酶原水平增高，进而引起静脉血栓栓塞性疾病。携带此基因的杂合子的凝血酶原水平高于正常人群30%[17]。 其发生率在不良妊娠结局妇女中约为10%[14-15]，较正常妊娠期妇女高3 倍[14,18]，与原因不明反复性流早产（unexplained re-current pregnancy loss，URPL）[19]、妊娠高血压综合征、胎盘早剥和胎儿宫内生长受限的发生密切相关[15,20-22]，在非高加索人群中罕见。

2.1.3 蛋白C 缺乏和蛋白S 缺乏 两者均可判为常染色体显性遗传。 蛋白C 是一种维生素K 依赖性丝氨酸蛋白酶抑制物。 生理状态下，蛋白C 与凝血酶结合后，裂解为活化蛋白C，其可通过灭活FVa 和FⅧ发挥抗凝活性，当机体蛋白C 缺乏时导致机体抗凝系统异常，导致机体血栓形成。 蛋白S 是辅助活化蛋白C抗凝的重要因子，通过提高活化蛋白C 的活性，加速因子Ⅴa、Ⅷa 的灭活，起到抗凝作用，故蛋白S 缺乏同样增加血栓形成风险。 当蛋白S 或者蛋白C 缺乏时，胎盘血栓形成风险增大[23]。

2.1.4 同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR） 基因突变同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是人体内的一种含硫氨基酸，是甲硫氨酸（methionine，MET） 的主要代谢产物。 血浆中的结合型HCY占70%～80%，其余均为游离型。 血清HCY 水平过高，对胚胎有直接毒性作用，同时对血管内皮细胞造成损伤，影响多种凝血因子，形成促凝血的环境。 MTHFR能调节体内的同型半胱氨酸。 MTHFR 功能异常或缺乏，可损伤血管内皮、刺激血管平滑肌细胞增生、导致体内凝血和纤溶失衡，引起高同型半胱氨酸血症，使体内脂质代谢受到影响，形成血栓前状态。 荟萃分析显示，MTHFR 677TT 表型者比MTHFR 677CC 表型者形成静脉血栓的危险性升高20%[24]。

2.1.5 抗凝血酶缺陷 抗凝血酶在抑制血栓形成中起重要作用，其不仅抑制凝血酶，还抑制Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa及Ⅶa 等凝血因子以及与组织因子结合的因子VKa。肝素使机体抗凝血酶与丝氨酸蛋白酶复合物的形成加快。 血栓性疾病人群中有1.1%具有抗凝血酶缺陷，其导致血栓栓塞的风险是一般人群的5 倍。

2.2 获得性血栓前状态

①抗磷脂综合征：抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APL）主要包含狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体。APL 可独立存在，亦可存在于多种免疫系统疾病中，如系统性红斑狼疮等。 患者其血栓的发生率为30%～40%，动脉或静脉均可发生，多数发生在静脉。 APL 结合β2糖化蛋白I（β2GP I）干扰其抗凝功能、使前列环素合成受阻、血小板活性因子合成增加、蛋白C 的活性受到抑制、纤溶酶原激活剂的释放受阻等形成血栓。②获得性高同型半胱氨酸血症：食物中缺乏叶酸、维生素B6或维生素B12等同型半胱氨酸代谢中必需的辅助因子导致血浆HCY 浓度增高。③获得性APCR：妊娠状态、激素替代治疗、感染、高同型半胱氨酸血症以及自身免疫性疾病以及肿瘤患者的化疗均可产生。

3 血栓前状态对母儿的影响

3.1 妊娠期血栓前状态对母体的影响

3.1.1 复发性流产及胎儿丢失 学者建议将连续2 次及2 次以上自然流产定义为复发性流产，发生的孕龄多相似。获得性血栓前状态通过形成胎盘血管内微血栓，减少胎盘灌注，减少胚胎的血液供应，影响胎盘着床，限制了胚胎的发育，最终导致胚胎流产。复发性流产患者中约70%存在血栓形成倾向。不少荟萃分析指出，早期和/或晚期胎儿流产与遗传性易栓症有着明确关系[25]。 不良的妊娠结局与获得性血栓前状态息息相关，导致流产的原因有胎儿染色体异常、夫妻染色体异常及抗磷脂抗体综合征（APLS），但仍有半数以上的复发性流产患者无明确原因。

3.1.2 子痫前期及子痫 子痫前期的发生与血管及内皮损伤及异常细胞因子分泌导致的血液凝集相关。有研究提示[26-27]，发生了子痫前期的孕妇40%～72%存在1 项或以上血栓前状态的危险因素，而没有发生子痫前期的孕妇仅8%～2O%。 研究均表明，遗传性高同型半胱氨酸血症子痫前期风险升高4～5 倍[26]。 多态的MTHFR 基因是升高子痫前期孕妇血液中同型半胱氨酸水平的其中一个高危因素。

3.1.3 胎盘早剥 胎盘剥离处的子宫蜕膜组织及胎盘绒毛组织释放出促凝因子进入母体血液循环，大量消耗机体凝血因子，导致纤维蛋白大量沉积，在血管内形成微血栓，最终导致弥散性血管内凝血。 胎盘早剥的孕妇中70%存在1 项或以上血栓形成倾向的危险因素，而没有发生胎盘早剥的孕妇仅2O%存在以上危险因素。

3.1.4 妊娠期静脉血栓 当患者同时存在两种或以上危险因素时，血栓的发病率将急剧上升。 临床上以下肢深静脉血栓为主，其中以下肢深静脉血栓、脑栓塞和肺栓塞等的静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）危害最大。肺栓塞是欧美国家导致孕产妇猝死的主要原因之一[28]。 孕期以左下肢深静脉血栓常见，常始于腓静脉或髂、股静脉段，可导致脑栓塞及颅内静脉窦血栓的发生，出现头痛、头晕、视物模糊、偏瘫甚至昏迷等症状，严重影响生活质量，甚至可导致死亡。

3.2 对胎儿的影响

3.2.1 胎儿宫内生长受限（FGR） 妊娠期血液呈生理性高凝状态，获得性血栓前状态患者凝血一抗凝及纤溶系统被破坏，大大增加了血液黏稠度，降低胎盘灌注，故发生FGR。血栓前状态的孕妇较正常孕妇更易发生FGR[28-29]，且血栓形成倾向见于60%～70%有FGR 史的孕妇，而仅见于13%～18%正常孕妇。 APCR 是目前已知的引起凝血系统失衡，导致静脉血栓的最主要原因，故FGR 与血栓前状态关联密切。

3.2.2 羊水过少 羊水过少与胎盘功能降低密切相关，而与胎儿畸形关系并不密切。羊水指数（AFI）为5～8 cm，可引起FGR，AFI 小于5 cm，能发生胎儿肺发育不良、骨骼畸形甚至死胎。 在羊水过少的治疗过程中，孕妇无明显胎儿畸形，经低分子肝素（1ow molecular weight heparin，LMWH）抗凝及增加微循环血供、氨基酸加强营养支持治疗后，可使脐血流的S/D 比值和羊水指数明显改善，胎儿预后好转。

4 治疗

4.1 预防血栓前状态发生

对于血栓栓塞的高危人群，预防性进行抗凝治疗的目标是在一般情况下是将国际标准化比率（INR）控制在2～3[29-30]。 有静脉血栓栓塞病史、家族血栓栓塞病史的无症状血栓前状态患者处于易发血栓的状态时，如手术、创伤、石膏固定或长期卧床等，可预防性地进行短期的抗凝治疗。 而遗传性血栓前状态患者，如血栓栓塞事件在家族中未曾发生，则一般不需要行预防性抗凝治疗。

4.2 血栓前状态的妊娠期处理

抗凝治疗是公认的对于血栓前状态有效的治疗方法，包括LMWH、华法林、阿司匹林及中成药等。 有研究发现，LMWH 可改善孕妇血液高凝状态，降低血液黏稠度，增加胎盘的血流灌注，促进胎儿生长发育，且低分子肝素不能通过胎盘屏障，对胎儿不会产生致畸影响[31-33]。 在产科，肝素可用于多种妊娠合并症、并发症的治疗。 LMWH 具有抗凝、抗栓的作用，其作用的发挥主要通过抑制凝血酶Ⅱa 和凝血因子Ⅹa 的活性来实现。 LMWH 不能消融已形成的血管内血栓，但能通过对抗机体的凝血系统，对血栓的继续产生和复发有预防作用，同时能加速血栓的早期自溶[34]。 此外，患者应用LMWH 治疗后， 纤溶异常的发生率明显降低，作用机制可能是LMWH 通过抑制凝血系统的活化，防止纤溶酶原消耗性下降及FDP、D-二聚体的上升。4.2.1 疗程 围生期LMWH 的治疗时机常开始于孕早期。 治疗过程中考虑停药的指征是胎儿发育良好，与孕龄基本相符，凝血-纤溶指标正常。停药后均需每月定期进行复查凝血-纤溶指标及监测胎儿发育情况，发现异常时则需重新用药，必要时可持续用药至终止妊娠前24 h。 英国有研究推荐，在产后3～5 d 尤其是剖宫产分娩者，继续使用LMWH[26]，而在美国，LMWH推荐用法是到产后6 周，与产褥期活动减少及高蛋白饮食及机体凝血系统调整有关，产褥期发生深静脉血栓并没有因为胎儿的出生而降低[18]，仍另有部分学者认为产褥期发生深静脉血栓的风险极低，无需继续使用LMWH[2]。故目前产褥期LMWH 的使用仍存在不少争议。

4.2.2 监测 在使用LMWH 过程中，进行药物不良反应监测，如出血、血小板减少及过敏反应等的监测是必要的。 在注射预防量LMWH 3 h 后监测抗Xa 一般需维持在0.2～0.6 U/mL。 监测血常规或血小板计数，用药初期每隔1～2 周1 次，稳定4 次后可改为每隔1～2 个月1 次。

4.2.3 不良反应 目前研究证据显示，LMWH 在孕期使用对于母胎都是比较安全的[1,2,31-33]。 LMWH 为妊娠期FDA 分类B 类药物。 LMWH 治疗过程中对母体的不良反应主要是出血倾向、血小板减少、变态反应及骨质疏松等，部分报告指出LMWH 可能导致肝损害，但此不良反应发生率极低[34-37]。 目前未发现肝素对胎儿有特殊影响，未发现明显致畸作用，LMWH 不通过胎盘，不分泌于乳汁中，不增加胎儿出血的发生率，因此LMWH 在妊娠期及哺乳期使用均是安全的。

总之，孕妇的血栓前状态引起了许多的病理改变，血栓前状态的基础研究和探索意义深远，特别是对于复发性流产、胎盘功能障碍的治疗具有重要意义，故仍需要进一步的深入研究及大样本统计，来确定妊娠期抗凝治疗的具体方案和疗程。 同时APS 的复杂性和多样性，其并发症影响着妊娠结局，深入研究其发病机制，及时诊断和治疗十分必要。更多特异性的实验技术及器械的研发，前瞻性研究的开展势在必行。

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