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生物活性肽在抗癌领域的应用研究进展

2015-09-11陈彩霞韩瑞兰苏秀兰

中国医药导报 2015年24期
关键词:抗癌癌细胞耐药性

陈彩霞 韩瑞兰 苏秀兰

1.内蒙古医科大学药学院,内蒙古呼和浩特 010050;2.内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心,内蒙古呼和浩特 010050;3.内蒙古医科大学药学院临床药学教研室,内蒙古呼和浩特 010110

生物活性肽通常含有2~20 个氨基酸残基,其活性随着组成它们的氨基酸不同以及氨基酸排列顺序不同而发生改变。肽具有多种生理功能,如抗氧化、抗增殖、抗微管蛋白和细胞毒性,肽的这些活性使得它们具有抗癌潜能,这将在癌症治疗中有所贡献[1-2]。由于肽具有很强的穿透肿瘤组织的能力,因此不仅可以到达原发性肿瘤的靶点,还可以到达继发性肿瘤的靶点,这些分子主要通过破坏细胞膜的完整性从而迅速杀死靶细胞,所以一般不产生耐药性。

在世界范围内,癌症已经成为首要死因之一,约占所有死亡人数的1/8,并显著影响着人口的变化。在发展中国家,癌症已成为主要的公众健康问题。 尽管最近几十年对于癌症的治疗已经取得了很大的进展,如手术、化疗、放疗或消融治疗,但超过50%的病例用传统方法治疗后,效果并不明显。 由于传统的抗肿瘤药物,包括化疗药物,其特异性差,易损伤像正常骨髓细胞、肝细胞等这些增殖旺盛的细胞,从而产生严重的细胞毒性,削弱机体免疫功能。除此之外,也存在着肿瘤耐药性以及瘤区药物浓度不足等问题[3],其原因与药物对肿瘤细胞特异性不足有关,因此,识别不同类型肿瘤中特异性的靶点是抗癌药物研发中需要解决的问题。虽然我们重视参与细胞间信号传导的蛋白与生长因子,但是忽略了肿瘤细胞膜的作用的关注。本文重点论述生物活性肽用于抗癌领域的相关知识,并探讨治疗癌症的一些新方法。

1 肿瘤传统疗法的研究与应用

20 世纪40 年代肿瘤的化疗尚未应用,手术切除肿瘤组织是唯一可用的治疗方法,至今仍被首选用于局部肿瘤的治疗[4]。尽管直接破坏DNA 的放射疗法也广泛用于破坏靶细胞[5],但是,许多癌症发展迅速、易复发并且癌细胞易转移,综合考虑这些因素后,化疗成为常用的疗法[6]。 当前所用的抗癌药物大多数为甲基化试剂、抗代谢物、天然产物及其衍生物[7],其中50%以上为生物药(10%为长肽和蛋白)、天然产物(14%)、天然产物衍生物(28%为经修饰的半合成产物)[8]。 第一类抗癌药物主要是以氮芥为基础,氮芥是一类DNA 甲基化试剂[9],能够导致细胞死亡。 第二类抗癌药物为抗代谢药,如氨蝶呤,其不能直接与DNA 发生作用,但可以作为叶酸干扰前体细胞合成,导致癌细胞DNA 复制时出现错误[10]。 天然抗癌药物的研发始于20 世纪60 年代,如长春新碱可以抑制微管聚合,从而抑制细胞分裂,或者蒽环类可以插入DNA 促进细胞死亡,还可以抑制复制,此后几十年中,大量化疗药,如紫杉酚、E7389 等应用于临床[11]。

1.1 化疗药物的副作用

大部分传统化疗药物的选择性较低,对机体产生毒副作用。 这些药物作用于分裂速度快的细胞,而癌细胞恰有此特点,另外,它亦可以作用于分裂速度较快的正常细胞,如对骨髓、胃肠黏膜、毛囊的细胞有破坏作用。 化疗最常见的副作用有骨髓抑制(红细胞的产生减少)、黏膜炎(消化道的炎症)、秃头症(脱发)。较新的化疗制剂(如用单克隆抗体、抗毒素、血管生成抑制抑剂)[12]对正常和肿瘤细胞及组织的特异性不同,因此具有较低的毒性。 然而,仍然难以克服其毒副作用。 此外,如Visvader 等[13]所描述的那样,细胞毒性治疗不能有效命中休眠的肿瘤干细胞。

1.2 肿瘤治疗中的耐药性问题

除了毒性之外,抗癌药物的耐药性是一个很大的问题。 耐药性可能是固有的,也可能是由于个体差异或是遗传变异导致的。耐药性的机制通常有外排和相关膜的改变,从而阻止了药物蓄积于肿瘤细胞中。 肿瘤发生突变以逃避设计药物时所针对的途径,妨碍药物的靶点作用,逃脱药物的选择,以增加生存机会。目前的研究显示,通过药物诱导的凋亡不能根除癌细胞,因为癌细胞可以通过几种内在机制逃脱药物的选择,其中包括激活胞内信号通路促进癌细胞增殖或抑制免疫系统发挥作用[14]。 因此,许多种癌(如恶性黑色素瘤)对抗癌药物的敏感性极低。有研究显示,用甲基化抗肿瘤药氮烯唑胺以及与其等同的口服药替莫唑胺治疗后,仅有15%的患者有反应。研究人员发现,在对转移性黑色素瘤的治疗中,由于药物抑制了编码基因凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1)的表达,导致了耐药性相关的缺陷性细胞凋亡[15]。 癌症多药耐药性已经成为临床治疗肿瘤的重大问题,因此,发现、研发新的治疗药物成为研究的重点。

尽管在癌症治疗方案的设计方面已经显示有所进步,但是,对于浸润、转移性癌症的治疗有效率仍然较低。 澳洲的一项研究显示[16],细胞毒性药物或佐剂化疗后,能够存活5 年的患者在澳大利亚仅占2.3%,而在美国也仅有2.1%。 因此,根据一些新的作用机制研发新型抗癌药物迫在眉睫。 另外,对于难治愈的癌症,如恶性胶质瘤,即使在早期发现,采用手术、化疗、放疗治疗后,患者5 年存活率仍然很低。

2 新型抗癌生物活性肽及其优点

在新型抗癌药物的研究中,宿主防御肽作为先天性免疫的效应分子,是新型抗癌药物的发展方向。 宿主防御肽作为抗癌制剂与其他疗法相比有很大的优势,因为它的作用方式是特异性地作用于细胞膜上,也很少发生耐药性和细胞毒性,几乎无副作用。另外,这些肽大部分是在几分钟内损坏细胞膜,不易形成耐药性。 宿主防御肽是先天性免疫系统的一部分,同时有一定的抗菌活性[17]。 至今,已发现100 多种抗菌肽有抗癌活性,研究显示,抗菌肽对癌细胞有细胞毒性[18],Hoskin 等[19]在一篇综述中详述了抗菌肽的结构、作用方式、抗癌活性。 这些宿主防御肽的特点是:分子量低(在大多情况下,少于30 个氨基酸)、抗原性低、以两性阳离子形式存在,所以更倾向于与阴离子细胞膜作用。

3 抗癌活性肽的作用方式

抗癌活性肽的作用方式多样,针对防御肽的作用方式通常有两种,一种是膜相关的抗癌肽引起癌细胞坏死或凋亡,另一种是非膜机制。 我们将讨论膜相关活性肽的抗癌机制。膜相关的活性肽通过溶解细胞膜促进细胞坏死或通过线粒体溶解酶促进细胞凋亡,这二者似乎都依赖于细胞膜表面阴离子。正如带负电荷的磷脂酰丝氨酸(PS)位于癌细胞外膜,它可以作为一个特殊的靶点[20],另外心磷脂是线粒体外膜的一种阴离子磷脂,亦是抗癌肽的一个作用靶点[21]。 当考虑阳离子抗癌肽活性及其效能时,在正常细胞浆膜上暴露或过度表达的带负电的分子(如唾酸糖蛋白和硫酸乙酰素蛋白聚糖)也引起了研究者的关注。然而,关于它们对抗癌肽活性影响的研究还不够系统化。肽对癌细胞的选择性主要源于它对暴露的PS 的结合能力,并且通过胞质膜去极化使细胞死亡。 所以,肽与脂质之间的相互作用似乎是细胞膜裂解的关键步骤。 因此,为了开发出更有效、选择性更高、毒性更小的抗癌活性肽,关键是进一步了解其分子的作用方式。

一些文献报道了非膜相关的机制。 例如,Allofer ons 是一类从昆虫中分离的抗病毒抗肿瘤肽, 具有刺激鼠和人类及其他哺乳动物的自然杀伤细胞产生细胞毒的活性[22]。 Alloferon-1 当今被用于治疗持续性病毒感染,然而其抗肿瘤活性还在研究中。 有人评估了Alloferon-1 在同系P338 鼠白血病细胞移植的DBA/2 鼠体中的抗肿瘤活性。 单独应用Alloferon-1或与常规的细胞毒化疗药(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱的混合物)联用后的结果显示,与低剂量的化疗药组相比,Alloferon-1 的单一疗法呈现一定的抗肿瘤和破坏肿瘤活性。 当Alloferon-1 与具细胞毒性常规的免疫化疗药联合使用时, 其抗肿瘤活性明显超过单用治疗[21]。 Chernysh 等[22]认为Alloferon-1 在抗癌药开发方面有一定的潜能,当肿瘤较小并且刚好能被免疫监视时开始治疗,它可以起到预防与治疗的功效。 尤其是Alloferon-1 与通用的细胞生长抑制剂联合化疗,将有很好的发展前景。 用Alloferon 抗菌肽刺激自然杀伤细胞和干扰素的合成,或者认为蜂毒肽和天蚕抗菌的转录抑制作用是通过一个间接的机制产生的,这个机制是通过细胞溶解肽干扰信号转导通路调节的。 因此,Papo 等[23]提出,这些观察结果提示,这些肽除了他们本身具有活性之外,细胞溶解肽还可能将他们激活,或者与其他宿主防御肽起到协同作用,它们的目的是清除肿瘤细胞。由于源于宿主防御肽的抗癌活性肽杀死细胞的速度极其迅速,因此其作用机制与非受体参与的补体溶膜杀伤相关。 除此之外,根据病原体或肿瘤表面有复杂的多糖抗原表达,研究发现,糖类模拟肽(CMPs)可参与抗肿瘤反应,也有研究者用CMPs 制备疫苗[24]。

4 抗癌活性肽的体内研究

基于成功的体外试验,研究人员们对许多肽也进行了体内研究以探索其治疗潜能,除了口服抗癌活性肽本身外,研发一些改善药代动力学及提高靶点选择性,减少毒性的方法是未来研究的方向。

4.1 肽的抗癌活性与膜损伤有关

盾素是从非洲爪蛙皮分离得到的,在体内试验中发现其有抗癌活性[25]。 盾素2 具有两性α 螺旋结构,通过促进胞膜形成离子穿透孔膜,从而诱导去极化和细胞溶解。 研究证明,盾素类似物能提高腹水肿瘤动物的生存水平[26]。 另外,盾素2 已用于裸鼠黑色素瘤皮下移植模型的局部临床治疗,从而彻底消除了肿瘤对周围组织的轻微损伤。抗癌活性肽的另一个突出成员是牛乳铁蛋白素,它是由胃蛋白酶切割乳铁蛋白产生的[26]。 与盾素不同,bLFcin 具有反向平行的β-折叠结构,两个半胱氨酸残基之间以二硫键连接。 bLFcin衍生物的系统研究发现,有些参数对于抗肿瘤活性是非常重要的,例如高价正电荷、阳离子以及疏水区域。这种特性对肽的抗菌活性不是很重要,但它可以控制肽穿透动物膜的选择性。 另一方面,bLFcin 有抗血管生成的活性,从而抑制肿瘤的生长。 bLFcin 对纤维肉瘤、黑色素瘤和结肠癌的体内研究表明,在接触这种肽后,大量的肿瘤组织会出现坏死。 研究表明,bLFcin能够显著抑制裸鼠成神经母细胞瘤的生长[11]。 在作用机制方面揭示出bLFcin 能够诱导人类肿瘤细胞凋亡,主要机制是通过胞内产生的活性氧介导信号通路,并激活Ca2+/Mg2+依赖性内切酶。 有学者研究提示了其中一部分,同时提示了关于细胞凋亡有线粒体信号通路的参与[15]。 其他报道也显示细胞凋亡和坏死的诱导依赖于肽的浓度[21-26]。 用bLFcin 治疗Raji 和Ramos 人β-淋巴瘤[27],这种肽在血清中低浓度时更有效,机制是通过凋亡蛋白酶依赖的凋亡通路。 然而,免疫缺陷的SCID 大鼠服用bLFcin 后寿命延长,暗示这种肽可作为新型抗癌药物进一步研发。 Gomesin(Gm)是从巴西蜘蛛Acanthoscurria gomesiana 的白细胞中分离出的一种抗菌肽,除了具有抗菌活性,还表现出有一定的抗癌活性[28]。 这种阳离子肽是一种发夹状的反向平行的β-折叠结构,它的内部由两个二硫键支撑。 用Gm 对小鼠皮下黑色素瘤进行局部治疗[29],发现肿瘤生长得到抑制。 重复使用Gm 后,这种肽对小鼠周围的健康皮肤没有毒性。 Gm 通过诱导肿瘤细胞形态发生改变,如增加细胞间距、通过细胞膜透化作用使细胞内容物丧失或者通过质子梯度使细胞部分破裂。Polybia-MPI(MPI)是来自于群居黄蜂Polybia paulista毒液的一种抗癌活性肽。 为了提高MPI 的活性和稳定性,研究者在肽的C 末端氨基化合物用硫代酰胺基(MPI-1)取代,提示MPI-1 对鼠移植的恶性肿瘤的抑制作用远大于MPI,其原因是血清稳定性高[30],而这种修饰不影响这种肽的细胞毒性。通过破坏膜或形成横跨膜的孔隙,从而引起急性细胞损伤、肿胀和破裂,继而导致细胞坏死,致癌细胞死亡。体内研究发现,用补体溶膜肽维持治疗水平并减小毒性的另一种途径,这在蜂毒肽治疗人类膀胱癌细胞株得到了提示,即通过诱导肿瘤细胞凋亡达到抑制肿瘤增殖的目的[24]。

4.2 抗癌活性肽耦合的抗癌药物

蜂毒肽是从欧洲蜜蜂Apis mellifera 体内提取出来的肽类物质,研究人员发现大多数α 螺旋肽能通过形成膜孔促使细胞溶解。由于蜂毒肽对红细胞和未转化的细胞有很强的毒性,所以将蜂毒素与卵蛋白结合,以获得对正常细胞没有活性而对富含金属蛋白酶2(MMP2)的癌细胞有活性的肽。研究提示,MMP2 在一些癌细胞或肿瘤微血管上皮细胞中过度表达。体内研究表明,用蜂毒素/卵蛋白的轭合物治疗后,鼠B16 肿瘤的生长受到抑制[31]。

4.3 抗增殖肽

海兔毒素家族中的尾海兔素10 是从海洋无壳软体动物耳状幼虫中分离出来的一种肽类物质,研究发现其有高效的抗小鼠PS 白血病癌细胞增殖的能力[32],但是由于有40%的患者使用后产生外周神经病变,因此从临床试验中剔除。但是尾海兔素10 的衍生物(如TZT-1027)以及尾海兔素15 的衍生物(如ILX-651)的神经毒性相对较低,可用于进一步的临床研究。研究提示,某些活性肽可以抑制某些肿瘤细胞的增殖或分化,其中包括人类表皮样癌细胞Hep2[33]、人类肝癌细胞HepG2[34]、人类结肠癌细胞SW480[35]、人类肺癌细胞A549[36]、白血病细胞L1210、P388、B16。

5 展望

寻找癌症的有效治疗方法是医药学方面最大的一个挑战。 研发治疗癌症的新方法迫在眉睫,这些新方法要求对癌细胞的选择性高、毒性小并且不易产生耐药性。 如果他们有很强的癌组织穿透能力,不仅可以到达原位癌组织,还可以到达转移瘤组织中。然而,尽管我们拥有癌细胞选择性靶点分子基础相关的大量信息,但是生物活性肽细胞杀伤机制仍然存在着有待解决的问题。 另一方面,由于在众多的肽中许多肽没有抗癌活性,所以肽的优化包括肽类的修饰以调整他们与靶细胞膜作用的选择性,而且对他们特征性脂质成分的相关知识的了解也是非常有必要的。生物学研究认为,肽及细胞膜的特征将为抗癌活性肽的设计提供新思路[28]。 总之,这些手段有望改善抗癌药物特异性、减小毒性并抑制耐药性。 这些肽可能会用于与传统的化疗药联合治疗,其与传统化疗药联合使用可以产生协同作用。

模拟肽领域可能会为抗癌药物药效的优化提供新天地。这些多肽也可能被用来联合化疗。另外,在基因组学、蛋白质组学和代谢组学领域的进步,将对作为抗肿瘤药物的肽的鉴别和生产方面有所帮助,而活性肽的编码序列的发现,将成为这些化合物生产领域的显著成就。 毫无疑问,未来我们会发现更多的抗癌活性物质,活性肽在其中会有举足轻重的地位。

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