N-乙酰半胱氨酸对老年慢性阻塞性肺疾病炎性反应的影响

李敬会 蔡莉莉 李丽娜

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种具有气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关［1］。氧化-抗氧化失衡引起机体的氧化应激与肺部炎症有明确的关系。N-乙酰半胱氨酸(NAC)最早应用于20世纪60年代，是一种经典的化痰药物。近年来，随着临床越来越广泛的使用和研究的不断深入，发现NAC不仅具有黏液溶解作用，而且具有较强的抗氧化作用和减轻炎症反应等作用，在治疗COPD方面有一定疗效，本研究旨在探讨NAC对老年COPD患者炎症反应及肺功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院70例于2009年3月至2013年12月门诊及住院COPD稳定期患者。男56例，女14例，年龄65～74岁，平均(70.5±2.3)岁。病程10～27年，平均(14.6±1.1)年。所有患者，符合2007年慢性阻塞性肺疾病诊治指南的诊断标准［1］。3月内未使用过激素，不伴心肌病、急慢性肾病、高血压、肝脏疾病、代谢性疾病，未合并哮喘、支气管肿瘤、肺结核等其他肺部疾病。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗:将70例患者随机分为治疗组和对照组，每组35例。对照组根据病情予以常规治疗，包括β2-受体激动剂和(或)胆碱能受体阻滞剂，避免使用镇咳、祛痰药物及免疫调节剂(所有入组患者入组前都停用此类药物至少半月)。治疗组在此基础上加用乙酰半胱氨酸泡腾片(主要成分为乙酰半胱氨酸，600 mg/片，浙江金华康恩贝生物制药有限公司生产)治疗，温开水冲服，600 mg/次，2次/d，疗程8周。所有患者都签署了知情同意书，均未发生不良反应，完成观察疗程。2组患者在性别、年龄、病程和肺功能分级方面差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2.2 血清白介素(IL)-6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF-α)水平测定:全部患者治疗前后于清晨空腹抽取静脉血5 ml送检，测定均采用酶联免疫吸附(ELISA)法(试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司)。

1.2.3 肺功能测定:所有观察对象于治疗前后均使用肺功能仪(德国JEAGER公司ScreenIOS肺功能仪)测定1秒钟用力呼气容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和第1秒钟用力呼气量占预计值的百分比(FEV1%)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以±s表示。治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比较 治疗组的各种炎症因子在治疗后有明显改变，IL-6、IL-8、TNF-α 降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗后治疗组低于对照组(P＜0.05)。见表1。

2.2 2组患者肺功能变化 2组治疗后FEV1/FVC及FEV1%较治疗前均有改善，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 2组患者治疗前后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比较(±s，n=35，ng/L)

表1 2组患者治疗前后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比较(±s，n=35，ng/L)

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，△P＜0.05

组别 IL-6 IL-8 TNF-α治疗组 治疗前26.45±7.51 138.27±11.67 30.65±3.4229.72±6.70 150.11±15.61 33.32±8.14治疗后 17.45±7.22＊△ 121.28±13.26＊△ 21.33±3.92＊△对照组 治疗前 29.80±7.34 149.21±15.52 33.52±8.71治疗后

表2 2组治疗前后肺功能指标变化(±s，n=35)

表2 2组治疗前后肺功能指标变化(±s，n=35)

FEV1/FVC FEV1%组别治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组 55.28±8.15 59.78±7.81 51.61±8.07 55.65±8.25对照组 54.63±7.74 57.53±8.02 51.52±7.69 54.58±8.16

2.3 不良反应 70例患者中有2例服药初期对药物的味道不适应，发生轻微恶心，但1周后完全适应，其他患者未发生不良反应。

3 讨论

COPD气道炎症是以管腔内中性粒细胞聚集为主，管壁则以T淋巴细胞及巨噬细胞浸润为主要特征。聚集在肺内的多种炎性反应细胞可释放多种活性氧(ROS)，氧化物质可以导致IL-6水平升高，导致炎性反应加重。同时ROS量的增加会降低弹性蛋白和胶原的合成，影响细胞外基质(如透明质酸盐)各组成成分的结构，进一步加重损伤。氧化应激可激活转录因子如核因子(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1)，而转录因子可以调节多种炎性反应介质如IL-8、IL-1、TNF-α和一氧化氮(NO)的释放，促进中性粒细胞在肺内的滞留和活化。所以氧化应激不仅引发炎性反应，而且氧化应激导致的细胞及组织损伤可使炎性反应进一步加剧，如此发生一系列链式或链式支链反应，进一步加重气道上皮和肺组织的损害。有研究结果显示，COPD急性加重期和缓解期患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均显著高于对照组［2-3］，说明其均参与了COPD的气道炎性反应及气道重塑过程，在COPD发病机制中可能起重要作用。

徐治波等［4］的研究结果表明，对于非吸烟COPD患者，NAC有抗炎和抗氧化作用。本研究结果显示NAC治疗8周后，血清中 IL-6、IL-8、TNF-α浓度较对照组降低更显著(P＜0.05)。这些炎性反应因子在COPD发生发展中都起着重要的作用，炎性反应因子水平的降低代表着机体内炎性反应的减轻和降低，预示着疾病的康复和好转。动物实验表明，NAC可以使大鼠炎症减轻程度，管腔狭窄程度以及肺气肿导致的肺泡扩张和融合的病理变化均有较明显的减轻，改善了气道重塑，进一步减轻了气流受限的程度［5］。贡瑞霞［6］的研究结果表明:连续服用3年 NAC患者的FEV1下降幅度明显低于对照组，治疗组急性恶化发生率明显减低，发作天数明显减少(P＜0.05)，证明了服用NAC治疗可减少严重患者发病次数、恶化程度和患病天数，并能减缓肺功能的下降。由此可见氧化应激和炎性反应就是以一种复杂的方式参与到COPD的病理生理学过程中。本研究表明，NAC可通过改善氧化-抗氧化失衡从而减轻COPD患者炎性反应而发挥其治疗COPD的作用，同时表明氧化-抗氧化失衡引起机体的氧化应激与肺部炎性反应确实有明确的关系。该药物能针对COPD发病的2大机制即氧化应激和炎性反应，在疾病的治疗中发挥作用，在老年患者临床使用中不良反应小，患者依从性较好。由于COPD病程较长，本研究只观察了8周，NAC的抗氧化、抗炎作用及能否长期维持、长期使用对患者预后及生存期的影响尚待进一步的临床研究。

［1］中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30(1):8-17.

［2］程玉武.COPD患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平的检测及意义［J］.山东医药，2010，50(27):47-48.

［3］孙维罗，徐永芳.老年慢性阻塞性肺疾病患者血清白细胞介素-6和白细胞介素-4水平及意义［J］.中国医师进修杂志，2010，33(4):53-54.

［4］徐治波，邱婷，唐永江，等.N-乙酰半胱氨酸和吸入性糖皮质激素对非吸烟慢性阻塞性肺疾病患者炎症和氧化应激的影响［J］.四川大学学报:医学版，2010，41(3):533-535.

［5］郭晓雪，马丽伟，李晓宁，等.乙酰半胱氨酸联合异丙托溴铵对控制大鼠慢性阻塞性肺疾病病程进展的作用［J］.吉林大学学报:医学版，2013，39(4):694-698.

［6］贡瑞霞.N-乙酰半胱氨酸治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效观察［J］.河北医药，2012，34(10):1545.