Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌3例临床特征及文献回顾

顿耀军，于路平，杜依青，盛正祚，王功伟，徐 涛，黄晓波，王晓峰（北京大学人民医院：.泌尿外科；.病理科，北京 0 0 0 4 4）

Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌3例临床特征及文献回顾

顿耀军1，于路平1，杜依青1，盛正祚1，王功伟2，徐 涛1，黄晓波1，王晓峰1
（北京大学人民医院：1.泌尿外科；2.病理科，北京 1 0 0 0 4 4）

目的 探讨X p 1 1.2易位/T F E 3基因融合相关性肾癌的临床特征、治疗及预后。方法 收集2 0 0 8年6月至2 0 1 4年1 0月期间北京大学人民医院诊断的X p 1 1.2易位/T F E 3基因融合相关性肾癌共3例，总结其临床资料，并结合国内外相关文献，总结该病的临床表现、实验室检查和影像学检查特点、治疗方法及预后。结果 3例患者中，男2例女1例，平均年龄3 2.2岁（2 0～4 7岁），表现为腰痛、腹痛、发热、体重减轻、骨痛等症状，C T均提示肾占位；2例接受肾根治性切除术，1例接受骨转移癌切除术，病理均提示肾细胞癌，免疫组化T F E 3（+）。3例患者均获得随访，2例预后较好。结论 X p 1 1.2易位/T F E 3基因融合相关性肾癌临床罕见，好发于年轻人，诊断主要依靠肿瘤的组织病理学特征和免疫组化T F E 3（+），荧光原位杂交技术（F I S H）可作为其确诊标准，治疗以手术切除为主，总体预后较差，术后需长期随访。

肾癌；遗传性肾癌；X p 1 1.2易位；T F E 3基因融合；文献回顾

X p 1 1.2易位/T F E 3基因融合相关性肾癌（r en a l c e l l c a r c i n o m a a s s o c i a t e d w i t h X p 1 1.2t r a n s l o c at i o n/T F E 3g e n e f u s i o n s，以下简称X p 1 1.2易位性肾癌）是2 0 0 4年世界卫生组织肾细胞癌病理组织分类学中新增的类型，多发生于儿童及青少年，具有特征性的基因改变，其诊断、治疗以及预后也不同于一般肾癌。X p 1 1.2易位性肾癌临床罕见，目前国内外关于该病的报道均为小规模病例报道，且该病误诊率较高，目前对该病的认识非常有限。本研究选取在我院就诊的3例X p 1 1.2易位性肾癌患者，对其临床特点进行分析，并结合国内外相关文献，总结X p 1 1.2易位性肾癌的临床特点，旨在提高对该病的认识，提高诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2 0 0 8年6月～2 0 1 4年1 0月期间在北京大学人民医院住院的X p 1 1.2易位性肾癌患者共3例，以病理切片中免疫组织化学T F E 3阳性为诊断依据。本研究经北京大学人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对上述3名患者的一般资料和既往病史、临床症状、实验室检查、影像学资料、治疗手段、病理结果、随访和预后情况进行回顾性分析。

2 结 果

3例患者的临床资料如下：

例1，女性，3 4岁，主因“左侧腰痛5d”收入我院泌尿外科。既往：甲亢病史4年，行1 3 1I治疗，剖宫产史6年。查体无阳性体征。入院后化验：尿常规潜血3+，余无特殊。入院后泌尿系C T（图1 A）提示左肾占位，考虑肾癌。全身麻醉下行左肾根治性切除术，术后病理结果：左肾细胞癌（图1 D），免疫组化染色结果：C D 1 0（部分+），V i m e n t i n（+），R C C（-），T F E 3 （+）（图1 G），考虑X p 1 1.2易位肾细胞癌可能性大。患者术后1周病情好转出院。术后8个月随访时未见肿瘤复发。

例2，男性，2 0岁，主因“双侧腰痛1 0余年，间断咳嗽、腹痛1月余，发现右肾占位1周”收入我院泌尿外科。既往史个人史家族史：无特殊。查体：右上腹及中上腹有轻度压痛；肝下界位于右侧锁骨中线肋弓下3c m；右侧肾区有叩痛，双侧肋脊点及肋腰点有压痛。患者入院化验无明显异常。入院后影像学检查，泌尿系C T（图1 B）提示：右侧腹膜后巨大占位；腹膜后多发肿大淋巴结；腹盆腔积液。全身麻醉下行右肾根治性切除术（图2 A、图2 B），术前行右肾动脉栓塞治疗。术后病理提示右侧肾细胞癌（图1 E）；免疫组化染色结果：C D 1 0（-），V i m e n t i n（局灶+），R C C（弱+），T F E 3（部分肿瘤细胞核弱+）（图1 H），考虑伴有X p 1 1.2转位/T F E 3基因融合的肾细胞癌。患者术后1 0d病情好转出院，术后8个月随访未见肿瘤复发。

图1 3例患者C T表现、病理（H E×4 0 0）及免疫组化（T F E 3）A～C：依次例1～3C T；D～F：依次例1～3病理；G：例1（×4 0 0）；H：例2（×1 0 0）；I：例3（×4 0 0）。

例3，男性，4 7岁，主因“右膝部疼痛1年，加重伴左膝部疼痛3月余”于以“右股骨远端+左股骨近端病变”收入我院骨肿瘤科。全身麻醉下行右股骨下段瘤段截除，肿瘤型股骨下段假体置换术，术后病理：骨及软组织中可见巢片状肿瘤细胞浸润性生长（图1 F），免疫组化染色结果：肿瘤细胞：C K（+），C D 1 0（+），V i m-e n t i n（+），T F E 3（+）（图1 I），结合临床病史，考虑为X p 1 1染色体转位型肾细胞癌骨转移。后患者行泌尿系C T（图1 C）提示：双肾多发囊实性肿物，考虑多发肾癌；双侧肾上腺多发结节，双肺下叶多发结节，L 3椎体骨质缺损，均考虑为转移瘤。患者双侧肾上腺及双肺均有转移，不符合手术指征，口服舒尼替尼治疗。术后6余月随访时已出现左侧膝关节新发骨转移灶。

图2 例2患者的大体肾肿瘤图片，肿瘤最大径2 2c m

3 讨 论

X p 1 1.2易位/T F E 3基因融合相关性肾癌1 9 8 6年由J ONG等首次报道，2 0 0 4年世界卫生组织肾细胞癌病理组织分类将其定为独立的肾癌亚型。

X p 1 1.2肾细胞癌的主要特点为基因组具有X p 1 1.2位点的易位，形成T F E 3融合基因，导致T F E 3蛋白的过表达，使ME T酪氨酸激酶受体上调，从而激活下游信号通路，导致细胞增殖，促进肿瘤形成。X p 1 1.2肾细胞癌所涉及的融合基因至少有8种，但明确位点的目前只有5种［1］。因T F E 3基因属于M i T F家族，X p 1 1.2易位性肾癌也被归于M i T F/ T F E家族肿瘤。

此外，AR GAN I等［2］研究发现，在3 9名易位性肾癌患者（6～2 2岁）中，有6名患者既往曾因急性白血病、W i l m s'瘤等接受化疗，这提示既往化疗病史是X p 1 1.2易位性肾癌的危险因素，因此有学者建议可将X p 1 1.2易位性肾细胞癌归于儿童化疗后继发肿瘤行列。

X p 1 1.2易位性肾癌临床罕见，与常见肾癌主要发生于成人不同，该病主要发生于儿童和青少年。KOMA I等［3］报道，成人肾癌中仅有1.6%-5%为该型，该型在小于4 5岁的患者中占1 5%，而儿童和青少年肾癌中该型则高达1/3。该型肾癌主要累及女性，AR GAN I等［4］报道2 8例患者中男女之比为6∶2 2；CHOU E I R I等［5］报道1 5例患者中男女之比为3 ∶1 2，但以上研究样本量均较少，真实的发病性别比尚需要大样本的进一步研究。由于X p 1 1.2易位性肾癌是2 0 0 4年新分类出的肾癌亚型，其组织形态与肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌相似，极易误诊和漏诊，且目前大部分成人肾癌患者并不常规接受T F E 3免疫组化检测，导致在成人患者中其发病率被低估。

X p 1 1.2易位性肾癌常见的症状包括肉眼血尿、腹痛和腹部包块，但具备典型肾癌三联征的很少见。肾外症状同样不多见，更多的患者是在体检中偶然发现。此外，尚有部分患者以转移灶症状为首发表现，本研究中例3就是以骨转移为首发症状。

X p 1 1.2易位性肾癌的影像学表现与一般肾癌相似，并无特异性的影像学表现，动态增强C T扫描对肾癌不同亚型的鉴别诊断价值相对较大，徐晓晨等［6］报道1 2例X p 1 1.2易位性肾癌增强扫描C T值平均提高约3 1.7 5H u，而对照组1 2例透明细胞癌C T值平均提高8 8.3HU，X p 1 1.2易位性肾癌强化幅度明显小于透明细胞癌。WANG等［7］全面总结了X p 1 1.2易位性肾癌的一些影像学特点：①多数肿瘤起源于肾脏髓质，因而肿瘤在皮质期强化不明显，髓质期强化明显；②肿瘤在平扫C T/MR I上密度/信号不均匀，这可能与肿瘤出血、坏死、钙化、囊性变有关；③大部分肿瘤边界清楚；④该肿瘤为乏血管肿瘤，增强C T/MR I表现为轻中度强化、延迟强化；⑤钙化是该肿瘤的重要特征；⑥大部分肿瘤亦可表现出坏死和囊性变。

X p 1 1.2易位性肾癌的病理特点可从组织形态学、免疫组化、分子生物学三个层面来阐述。在组织形态学方面，X p 1 1.2易位性肾癌大体形态与普通肾细胞癌类似，肿瘤界限相对清楚，假包膜常见，剖面多呈棕黄色，部分区域可见出血、坏死、钙化或囊性改变。免疫组化方面，X p 1 1.2易位性肾癌的特点是较少表达c y t o k e r a t i n、V i m e n t i n、EMA、C K 7等上皮标记物，而多数表达P 5 0 4 S、C D 1 0，但这在肾癌中不具有特异性，而最具特征性的免疫组化指标是细胞核T F E 3蛋白阳性。这主要是由于X p 1 1.2易位性肾癌形成了新的T F E 3融合基因从而导致T F E 3蛋白特异性的高表达，有研究报道在X p 1 1.2易位性肾癌中，T F E 3免疫组化的特异性及敏感性分别达到9 9.6%和9 7.5%［8］，所以T F E 3免疫组化阳性或强阳性是诊断X p 1 1.2易位性肾癌的重要依据。分子生物学方面，X p 1 1.2易位性肾癌共同的遗传学改变是：X p 1 1.2染色体的易位，因此更为准确的诊断X p 1 1.2易位性肾癌的方法应当是细胞核型分析或者R T-P C R检测，但上述方法流程繁琐，且需获得新鲜冰冻组织，临床较难开展。但近年来，荧光原位杂交技术（f l u o r e s c e n c e i n s i t u h y b r i d i z a t i o n，F I S H）在临床中逐渐得到应用，K I M等［9］首先报道利用F I S H技术检测肿瘤组织中T F E 3基因的断裂从而诊断X p 1 1.2易位性肾癌。该方法诊断快速、经济、灵敏度高且特异性强，可在石蜡组织标本上进行检测，可作为X p 1 1.2易位性肾癌诊断的金标准，因此建议在临床工作中，若免疫组化提示T F E 3阳性，需进一步行F I S H确诊。而本组3例患者均未接受F I S H检测，这也是本研究的不足之处。

由于X p 1 1.2易位性肾癌发病率低且被误诊，关于其治疗尚无统一标准，目前多参照肾透明细胞癌的治疗方案，首选根治性肾切除术，若肿瘤较小或呈外生性生长，亦可采用肾部分切除术。靶向治疗（血管生长内皮因子抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或者mT O R受体抑制剂）对转移性X p 1 1.2易位性肾癌也有一定的疗效，CHOU E I R I等［5］报道在1 5名接受靶向治疗的转移性X p 1 1.2易位性肾癌患者中，治疗反应率为2 0%，中位无进展生存期为7.1月；而来自法国的多中心研究数据显示［1 0］，在2 1名接受靶向治疗的患者中，治疗反应率为3 3%，中位总体生存期为2 7月。最近的研究［1 1］表明A S P L-T F E 3融合基因可上调M e t受体的表达，促进下游蛋白激酶B、3-磷酸酰肌醇激酶以及mT O R代谢途径的活化，进而促进细胞的增殖与分化。因此通过选择性ME T酪氨酸激酶抑制剂或R NA干扰介导体外敲除ME T可能成为X p 1 1.2易位性肾癌一个新的治疗靶点，但最近1项关于M e t抑制剂t i v a n t i n i b的2期临床试验显示该药对转移性X p 1 1.2易位性肾癌几乎没有疗效［1 2］，可能还需要更进一步的研究来探讨ME T抑制剂的作用。

X p 1 1.2易位性肾癌总体预后较肾透明细胞癌和乳头状细胞癌差，其主要影响因素除了与病理分型、肿瘤分级分期、是否有淋巴结转移、是否有远处转移等有关，还与患者年龄及不同融合基因类型有关。研究显示，儿童的X p 1 1.2易位性肾癌通常表现为惰性的生物学行为，进展缓慢，而成人X p 1 1.2易位性肾癌常表现为高侵袭性、进展性疾病，多数病例就诊时已出现局部或远处转移。本研究中例1、例2为年轻患者，随访半年均未见肿瘤复发，例3年龄较大，就诊时已出现双肺转移和多发骨转移，当然，本研究随访时间较短，尚无法评估远期预后。

［1］陈显成，甘卫东，郭宏骞.X p 1 1.2易位/T F E 3基因融合相关性肾癌：一种需要更多认识的肾癌亚型［J］.中华临床医师杂志：电子版，2 0 1 4（2 1）：3 7 4 9-3 7 5 2.

［2］A R GAN I P，L A E M，B A L L A R D E T，e t a l.T r a n s l o c a t i o n c a rc i n o m a s o f t h e k i d n e y a f t e r c h e m o t h e r a p y i n c h i l d h o o d［J］.J C l i n O n c o l，2 0 0 6，2 4（1 0）：1 5 2 9-1 5 3 4.

［3］KOMA I Y，F U J I WA RA M，F U J I I Y，e t a l.A d u l t X p 1 1t r a n sl o c a t i o n r e n a l c e l l c a r c i n o m a d i a g n o s e d b y c y t o g e n e t i c s a n d i mm u n o h i s t o c h e m i s t r y［J］.C l i n C a n c e r R e s，2 0 0 9，1 5（4）：1 1 7 0-1 1 7 6.

［4］A R GAN I P，O L GA C S，T I C KO O S K，e t a l.X p 1 1t r a n s l o c at i o n r e n a l c e l l c a r c i n o m a i n a d u l t s：e x p a n d e d c l i n i c a l，p a t h o l o g i c，a n d g e n e t i c s p e c t r u m［J］.Am J S u r g P a t h o l，2 0 0 7，3 1（8）：1 1 4 9-1 1 6 0.

［5］CHOU E I R I T K，L I M Z D，H I R S CH M S，e t a l.V a s c u l a r e nd o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r-t a r g e t e d t h e r a p y f o r t h e t r e a t m e n t o f ad u l t m e t a s t a t i c X p 1 1.2t r a n s l o c a t i o n r e n a l c e l l c a r c i n o m a［J］. C a n c e r，2 0 1 0，1 1 6（2 2）：5 2 1 9-5 2 2 5.

［6］徐晓晨，甘卫东，李笑弓，等.X p 1 1.2易位/T F E 3基因融合相关性肾癌与肾透明细胞癌的螺旋C T诊断鉴别［J］.现代泌尿外科杂志，2 0 1 2，1 7（2）：1 2 2-1 2 4.

［7］WANG W，D I NG J，L I Y，e t a l.M a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g a n d c o m p u t e d t o m o g r a p h y c h a r a c t e r i s t i c s o f r e n a l c e l l c a r c i n o m a a s s o c i a t e d w i t h X p 1 1.2t r a n s l o c a t i o n/T F E 3g e n e f u s i o n［J］. P L o S O n e，2 0 1 4，9（6）：e 9 9 9 9 0.

［8］A R GAN I P，L A L P，HUT CH I N S ON B，e t a l.A b e r r a n t n u c l ea r i mm u n o r e a c t i v i t y f o r T F E 3i n n e o p l a s m s w i t h T F E 3g e n e f us i o n s：a s e n s i t i v e a n d s p e c i f i c i mm u n o h i s t o c h e m i c a l a s s a y［J］. Am J S u r g P a t h o l，2 0 0 3，2 7（6）：7 5 0-7 6 1.

［9］K I M S H，CHO I Y，J E ONG H Y，e t a l.U s e f u l n e s s o f a b r e a ka p a r t F I S H a s s a y i n t h e d i a g n o s i s o f X p 1 1.2t r a n s l o c a t i o n r e n a l c e l l c a r c i n o m a［J］.V i r c h o w s A r c h，2 0 1 1，4 5 9（3）：2 9 9-3 0 6.

［1 0］MA L OU F G G，C AMP A R O P，OUD A R D S，e t a l.T a r g e t e d ag e n t s i n m e t a s t a t i c X p 1 1t r a n s l o c a t i o n/T F E 3g e n e f u s i o n r e n a l c e l l c a r c i n o m a（R C C）：a r e p o r t f r o m t h e J u v e n i l e R C C N e t w o r k ［J］.A n n O n c o l，2 0 1 0，2 1（9）：1 8 3 4-1 8 3 8.

［1 1］T S UD A M，D AV I S I J，A R GAN I P，e t a l.T F E 3f u s i o n s a c t iv a t e ME T s i g n a l i n g b y t r a n s c r i p t i o n a l u p-r e g u l a t i o n，d e f i n i n g a n o t h e r c l a s s o f t u m o r s a s c a n d i d a t e s f o r t h e r a p e u t i c ME T i n h ib i t i o n［J］.C a n c e r R e s，2 0 0 7，6 7（3）：9 1 9-9 2 9.

［1 2］B AMB UR Y RM，B AT T L E Y J E，MC C A R THY A，e t a l. T r a n s l o c a t i o n r e n a l c e l l c a r c i n o m a s：a n e v o l v i n g e n t i t y a n d a m e m b e r o f t h e m i c r o p h t h a l m i a t r a n s c r i p t i o n f a c t o r-a s s o c i a t e d f a m i l y o f t u m o r s［J］.C l i n G e n i t o u r i n C a n c e r，2 0 1 3，1 1（3）：3 5 7-3 6 1.

（编辑 王 玮）

R e n a l c e l l c a r c i n o m a a s s o c i a t e d w i t h X p 1 1.2t r a n s l o c a t i o n/T F E 3g e n e f u s i o n s：c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f 3c a s e s a n d l i t e r a t u r e r e v i e w

DUN Y a o-j u n1，YU L u-p i n g1，DU Y i-q i n g1，S HE NG Z h e n g-z u o1，WANG G o n g-w e i2，XU T a o1，HUANG X i a o-b o1，WANG X i a o-f e n g1
（1.D e p a r t m e n t o f U r o l o g y；2.D e p a r t m e n t o f P a t h o l o g y，P e o p l e's H o s p i t a l o f P e k i n g U n i v e r s i t y，B e i j i n g 1 0 0 0 4 4，C h i n a）

O b j e c t i v e T o e xpl o r e t h e c l i n i c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f r e n a l c e l l c a r c i n o m a a s s o c i a t e d w i t h Xp1 1.2 t r a n s l o c a t i o n /T F E 3 ge n e f u s i o n s.M e t h o d s A l l pa t i e n t s d i agn o s e d a s r e n a l c e l l c a r c i n o m a d u r i ng J u n.2 0 0 8 a n d O c t.2 0 1 4 i n o u r h o spi t a l w e r e i n c l u d e d.Am o ng t h e m，3 c a s e s w e r e i d e n t i f i e d a s r e n a l c e l l c a r c i n o m a a s s o c i a t e d w i t h Xp1 1.2 t r a n s l o c a t i o n/T F E 3 ge n e f u s i o n s.W e a n a lyz e d t h e i r m e d i c a l r e c o r d s a n d s u mm a r i z e d t h e c l i n i c a l，l a b o r a t o ry，a n d i m agi ng f e a t u r e s，a n d r e v i e w e d t h e r e c e n t l i t e r a t u r e.R e s u l t s T h e pa t i e n t s i n c l u d e d2 m a l e a n d1 f e m a l e，w i t h a m e d i a n age o f 3 2.2 ye a r s o l d（2 0-4 7 ye a r）.T h ey m a i n ly c o mpl a i n e d o f f l a n k pa i n，a b d o m i n a l pa i n，f e v e r，w e igh t l o s s a n d o s t e a lgi a.C o mpu t e d t o m ogr aphy（C T）i m agi ng i n d ic a t e d r e n a l m a s s i n a l l 3 c a s e s.T w o o f t h e pa t i e n t s r e c e i v e d r a d i c a l n eph r e c t o my a n d a n o t h e r o n e r e c e i v e d s u rge ry t o r e m o v e t h e m e t a s t a t i c c a r c i n o m a o f b o n e.T h e pa t h o l ogi c a l e x a m i n a t i o n s i n d i c a t e d r e n a l c e l l c a n c e r a n d i mm u n o h i s t o c h e m i c a l e x a m i n at i o n s s h o w e d T F E 3 po s i t i v e i n a l l 3 c a s e s.A l l 3 c a s e s w e r e f o l l o w e d up c a r e f u l ly a n d 2 o f t h e m s h o w e d a go o d pr ogn o s i s. C o n c l u s i o n s R e n a l c e l l c a r c i n o m a a s s o c i a t e d w i t h Xp1 1.2 t r a n s l o c a t i o n/T F E 3 ge n e f u s i o n s i s a n e w ly d e f i n e d r a r e e n t i ty w i t h a h igh i n c i d e n c e i n yo u ng pa t i e n t s.T h e d i agn o s i s m a i n ly d epe n d s o n h i s t opa t h o l ogi c a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t u m o r，T F E 3 po s it i v e i n i mm u n o h i s t o c h e m i s t ry，a n d f l u o r e s c e n c e i n s i t u i mm u n e（F I S H）t e c h n iqu e.R a d i c a l n eph r e c t o my s h o u l d b e c o n s i d e r e d f o r t h e m o s t ap pr opr i a t e t r e a t m e n t o f t h i s t u m o r.D u e t o t h e po o r pr ogn o s i s o f t h i s t u m o r，l o ng-t e r m po s t ope r a t i v e f o l l o w-up i s n e c e s s ary.

r e n a l c e l l c a r c i n o m a；h e r e d i t a ry r e n a l c e l l c a r c i n o m a；Xp1 1.2 t r a n s l o c a t i o n；T F E 3 ge n e f u s i o n s；l i t e r a t u r e r e v i e w

R 7 3 7.1 1

A

1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-8 2 9 1.2 0 1 5.1 2.0 0 8

2 0 1 5-0 5-1 0

2 0 1 5-0 8-0 8

徐涛，教授，E-m a i l：x u t a o@m e d m a i l.c o m

顿耀军（1 9 9 2-），男（汉族），医师.研究方向：泌尿系肿瘤，泌尿系结石.E-m a i l：y a o j u n d u n@1 6 3.c o m

网络出版时间：2 0 1 5-0 9-1 0

网络出版地址：h t t p：//w w w.c n k i.n e t/k c m s/d e t a i l/6 1.1 3 7 4.R.2 0 1 5 0 9 1 0. 1 4 5 4.0 0 2.h t m l