血清半乳糖凝集素3水平与慢性心力衰竭及其预后关系的Meta分析

裕晓玲，刘振江，秦　玲

(吉林大学第一医院二部心血管内科，吉林 长春130031)

血清半乳糖凝集素3水平与慢性心力衰竭及其预后关系的Meta分析

裕晓玲，刘振江，秦玲

(吉林大学第一医院二部心血管内科，吉林 长春130031)

目的：通过Meta分析方法评价新近推荐的慢性心力衰竭标志物——血清半乳糖凝集素3(Gal-3)与慢性心力衰竭的预后关系。方法：选择PubMed数据库、EMbase数据库和中国生物医学文献数据库等权威数据库，检索关于Gal-3与GHF预后关系的中、英文文献，按制定的纳入标准与排除标准筛选文献，提取风险比(HR)及其 95%可信区间(CI)。对纳入的文献进行质量评价，采用 STATA 12.1软件进行 Meta 分析，并进行敏感性分析和发表偏倚分析评价结果的稳定性和可靠性。结果：最终纳入10篇符合要求的文献，均为英文文献。①在未排除其他影响预后因素的单变量分析时，异质性分析显示P=0.000，I2=89.2%，异质性检验表明研究具有异质性，故采用随机效应模型合并统计量，单变量分析的 HR合并后数值为1.36，95% CI:1.23～1.50。②在排除其他影响因素的多变量分析时，异质性分析显示P<0.001，I2=68.4%，异质性检验表明研究具有异质性，故采用随机效应模型合并统计量，多变量分析的 HR合并后数值为1.17，95% CI：1.07～1.26。③敏感性分析显示，去除样本量最大的文献，单变量分析的HR合并后数值为1.54，95% CI：1.32～1.77；多变量分析的HR合并后数值为1.26，95% CI：1.09～1.42;去除样本量最小的文献，单变量分析的HR合并后数值为1.34，95% CI：1.20～1.47；多变量分析的HR合并后数值为1.15，95% CI：1.06～1.24。结论：CHF患者血清Gal-3水平明显升高，可作为 CHF 不良预后的独立预测因子。

慢性心力衰竭；半乳糖凝集素-3；全因死亡率；Meta 分析

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心脏疾病的终末期阶段，早期精确诊断和及早干预将大大改善近期及远期预后[1]。目前有创的HF诊断方法有限又难以实施，无创诊断方法包括依赖血清学检测和心脏超声学。多年来血清脑利钠肽对HF的诊断和预后判定得到了一致认可，但由于非HF时的BNP升高导致的诊断困难使人们期望更多的HF血清标志物的出现。血清半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)在CHF诊断及预后判断中的作用越来越引起学者们的广泛关注[3-6]，但是，一致性、系统性评价和总结的文章为数不多。截止到2012年年底，相关研究的Meta分析收集了6篇文献，综合文献得到了有意义的结果，即Gal-3与慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者全因死亡率相关以及Gal-3可作为判断CHF的预后独立危险因素[20]。在2013年ACCF/AHA的《心力衰竭指南》以及2014年中华医学会心血管病分会的《心力衰竭指南》中，开始提出Gal-3在评价急性心力衰竭危险分层方面有一定意义，而2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》中，第一次将Gal-3作为CHF诊断和预后的评价指标[7]，使Gal-3作为CHF的血清标志物的地位得到了很大提高。通过对2013年以后相关文献进行检索，发现仅2013年就有4篇可供进行Meta分析的文献，表明相关研究有了很大进展。因此，本文作者在加入近年来新的文献后重新对Gal-3在CHF时血清学表达以及与CHF的关系进行Meta分析，以期为CHF的诊断及预后的评估提供更有力的依据。

1　材料与方法

1.1纳入与排除标准研究类型：国内外研究血清Gal-3 水平与CHF患者预后关系的临床研究；各文献具有相似的研究方法及相同的统计指标。 研究对象：经临床诊断为CHF患者,符合美国纽约心脏病学会(NYHA)制定的《心力衰竭诊断与心功能分级》的标准。年龄、性别、人群、种族不限的一般人群。结局评价指标：全因死亡率。文献排除标准：①综述等非原始文献以及动物实验；②未进行明确随访及生存分析的文献；③不能提供心力衰竭预后评价所需有效数据的研究；④对于研究数据重复发表的文献，选择样本量较大、信息全面和发表年份较早的文献；⑤摘要等信息不完整的文献。

1.2检索策略 检索时间截止至2014年10月31日，无语种限制。检索数据库包括：PubMed、EMbase 数据库以及Cochrane 图书馆临床对照试验资料库等外文数据库；中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据库等。外文数据库检索词：“galectin-3，chronic heart failure”或“galectin，chronic heart failure”或“galectin-3，CHF”或“galectin，CHF”；中文数据库检索词：“血清半乳糖凝集素3、慢性心力衰竭”或“半乳糖凝集素3、慢性心力衰竭”或“galectin-3、慢性心力衰竭”或“galectin、慢性心力衰竭”或“血清半乳糖凝集素3、慢性心衰”或“半乳糖凝集素3、慢性心衰”或“galectin-3、慢性心衰”或“galectin、慢性心衰”。对入选文献的参考文献以及心血管领域的重要杂志进行扩大检索。

1.3资料提取与质量评价由2名评价者独立筛选文献并对文献质量进行评价，阅读全文，交叉核对，如产生分歧则讨论解决或征求同行专家意见。2位研究者独立提取数据和交叉核对纳入研究的结果，对有争议的问题通过咨询专家的方式决定是否纳入。纳入研究的质量评价根据 Cochrane 文献质量评价标准进行评价。质量评价内容包括随机方法、分配隐藏、盲法、减员偏倚(退出或失访)和研究的基线情况。

1.4统计学分析所有收集的数据应用STATA 12.1软件进行统计分析。文献提取的数据包括风险比(HR) 值、95%可信区间(CI) 以及P值等。通过HR值及95% CI对Gal-3水平与CHF患者生存率相关性进行评价。首先对不同的试验结果进行异质性检验，通过Q 检验和I2检验对数据间的异质性进行评估，当P>0.01和I2<50%时为异质性不显著，则采用固定效应模型；当P≤0.01和I2>50%时为异质性显著，则采用随机效应模型，然后进行合并效应量，估计综合效应及其HR、95% CI，绘制森林图。本研究通过去除样本量最大文献或最小文献的方法进行敏感性分析判定分析结果的可信度和稳定性。

2　结　果

2.1文献检索过程和结果 根据检索策略最初检索到249篇文献，其中91篇中文文献，158篇英文文献，去除重复后共146篇，阅读文献标题及摘要，排除系统回顾、明显不相关文献、综述和动物实验后共32篇，仔细阅读全文，排除未进行随访以及计算HR和95% CI，最终共有10篇文献纳入本次Meta分析中。

2.2纳入研究的基本特征本次Meta分析纳入的所有文献均使用ELISA 法对Gal-3进行检测，4项研究的Gal-3 水平截断值为中位数[8-11]，2项研究的Gal-3水平截断值为三分位[12-13]。4项研究的Gal-3水平截断值为四分位[14-17]。

2.3质量评价 根据纳入文献的纳入随机方法、盲法、退出与失访、分配方案隐藏、基线比较等特点对其进行质量评估，所选10项研究的质量等级均为B 级。 见表2。

表1　纳入研究的基本特征

表2　纳入研究的质量评价

2.4Meta 分析结果 采用 STATA 12.1统计软件对纳入的研究进行 Meta分析，结果显示：①在未排除其他影响预后因素的单变量分析时，对纳入研究中的单变量分析结果进行 HR和 95% CI 的数据提取，异质性分析显示：P=0.000，I2=89.2%，说明各研究之间存在明显的异质性，故采用随机效应模型合并统计量，HR合并后数值为1.36，95% CI：1.23～1.50(图1)。其下限>1，结果表明：在未排除其他影响因素的情况下，高水平Gal-3是CHF预后的一个危险因素(若 HR>1,Gal-3的高表达是CHF预后的一个危险因素；若 HR<1,Gal-3是CHF预后的一个有利因素；若HR=1,Gal-3即与CHF预后无关)，这也提示血清高水平Gal-3 与CHF不良预后具有显著的相关性。②采用随机效应模型合并统计量，HR合并后数值为1.17，95% CI：1.07～1.26(图 2)。结果表明:在排除了其他影响因素后，高水平Gal-3仍是CHF预后的一个危险因素，并且与CHF不良预后密切相关，这也意味着Gal-3水平可作为心力衰竭的独立危险因素。

图1　Gal-3单变量分析的森林图

图2　Gal-3排除其他因素后变量分析的森林图

Fig.2Forest plots of variable analysis of Gal-3 after excluding other factors

2.5敏感性分析在对Gal-3与CHF预后关系进行单变量分析时，HR合并后数值为1.54，95% CI：1.32～2.67(图3)；在多变量分析时，HR合并后数值为1.26，95% CI：1.09～1.42(图4)。然后将样本量最小的文献去除[9]，在对Gal-3与CHF预后关系进行单变量分析时，HR合并后数值为1.34，95% CI：1.20～1.47(图5)；在多变量分析时，HR合并后数值为1.15，95% CI：1.06～1.24(图6)。以上结果与较前的结果差别不大，且均具有统计学意义，表明本研究的 Meta 分析结果较稳定。

图3　Gal-3单变量分析的森林图(去除样本量最大文献后)

Fig.3Forest plots of single variable analysis of Gal-3 (after excluding the literature with the largest samples)

图4Gal-3排除其他因素后变量分析的森林图(去除样本量最大文献后)

Fig.4Forest plots of variable analysis of Gal-3 after excluding other factors (after excluding the literature with the largest samples)

2.6发表偏倚分析本组资料的漏斗图存在不完全对称，表明纳入研究之间存在发表偏倚。其原因可能为纳入研究数量少和研究对象来自不同的种族背景。见图7和8。

3　讨　论

HF是一个复杂的临床综合征，针对其诊断、危险分层及预后的评价，仅仅通过病史、临床表现和体格检查是不够的，结合HF的生化标志物会更加准确、客观。近几年Gal-3作为一种新标志物日益受到学者们的关注，在心脏损伤时，巨噬细胞和心肌成纤维细胞可分泌Gal-3；另外，CHF发生和发展与炎症细胞因子的释放和活化密切相关，而Gal-3则是一种强大的炎症因子，能够为心脏相关结构改变提供额外信息，比如炎症、纤维化和重塑[18]，同时可能对CHF的治疗提供指导[19]。

图5　Gal-3单变量分析的森林图(去除样本量最小文献后)

Fig.5Forest plots of single variable analysis of Gal-3 (after excluding the literature with the smallest samples)

图6　Gal-3单变量分析的森林图(去除样本量最小文献后)

Fig.6Forest plots of single variable analysis of Gal-3 (after excluding the literature with the smallest samples)

图7　Gal-3单变量分析的漏斗图

图8　Gal-3排除其他因素后变量分析的漏斗图

Fig.8Funnel plots of variable analysis of Gal-3 after excluding other factors

Lok等[17]发现：Gal-3可作为CHF患者的新预测指标，即使校正了性别、年龄、CHF的严重程度、肾功能不全和 NT-proBNP等因素后，Gal-3仍是CHF患者独立预测因子[17]。本次Meta分析对入选的 10篇关于Gal-3与CHF患者预后相关性的文献进行了研究，与既往Meta分析(包含6篇文献)相比，得到的结果依然表明:在未排除其他影响因素的单变量分析中，血清Gal-3是CHF患者不良预后的强烈预测因子，即使排除了性别、年龄、HF的严重程度、肾功能不全和NT-proBNP等因素后，血清Gal-3与CHF患者不良预后同样存在着相关性，因此Gal-3可作为CHF不良预后的独立预测因子。另外在本研究的Meta分析中发现：血清Gal-3水平在CHF组中明显升高。通过对本研究进行的敏感性分析结果证明：本次Meta 分析结果较为稳定。因此Gal-3对CHF的诊断和治疗具有重要临床意义。

本研究尚存在一定的局限性：首先，纳入的10篇文献均为 B 级，质量一般；另外本研究获取的数据主要来源于以往发表的结果，缺乏患者的原始数据资料，研究过程将受到许多条件限制；再者，本研究存在一定的发表偏倚，尽管此次纳入的研究均采用ELISA 法对Gal-3进行检测，但对于Gal-3的截断值和截断策略有所不同，另外纳入研究数量较少，研究对象种族背景不全，均可导致一定的发表偏倚。因此需更大规模多中心、随机、双盲临床随机对照试验(RCT)加以证实，以便为临床医师对CHF患者进行早期诊断、及时治疗及预后评估提供更可靠的依据。

尽管本次Meta分析存在一定的局限性，但是同样可以提示高水平Gal-3可能是CHF的独立危险因素，进一步证实了Gal-3与CHF的相关性，对临床诊断和治疗有一定的指导意义，同时为今后该领域的研究提供一定的循证医学证据和方向。

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Relationship between serum levels of galectin-3 and prognosis of patients with chronic heart failure:A Meta-analysis

YU Xiaoling,LIU Zhenjiang,QIN Ling

(Department of Cardiology,First Hospital,Jilin University,Changchun 130031,China)

ObjectiveTo evaluate the relationship between the newly recominended chronic heart failue(CHF) marker-serum galection-3(Gal-3) level and the prognosis of CHF by Meta-analysis.MethodsThe Chinese and English literatures about the relationship between Gal-3 and CHF prognosis were searched in PubMed,EMbase,Chinese Biomedical Literature Databases.All literatures were assessed by the inclusion and exclusion criteria.Hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (CI) in each literature were extracted for Meta-analysis using STATA 12.1 software.The stability and reliability were evaluated by sensitivity analysis and publication bias analysis.ResultsTen literatures complying with the requirements were included.The results of heterogeneity test were as follows: ①When the influence of other factors were not excluded, heterogeneity test showed thatP=0.000,I2=89.2%, heterogeneity existed in different studies, so statistics were combined using a random effects model. The combined HR of univariate analysis was 1.36 and 95% CI was 1.23-1.50. 2. When the influence of other factors were excluded, heterogeneity test showed thatP<0.001，I2=68.4%, heterogeneity existed in different studies, so statistics were combined using a random effects model. The combined HR of multivariate analysis was 1.17 and 95% CI was 1.07-1.26. 3. Sensitivity analysis showed that when the study with the largest samples was excluded, the combined HR of univariate analysis was 1.54 and 95% CI was 1.32-1.77; the combined HR of multivariate analysis was 1.26 and 95% CI was 1.09-1.42. When the study with the smallest samples was excluded, the combined HR of univariate analysis was 1.34 and 95% CI was 1.20-1.47; the combined HR of multivariate analysis was 1.15 and 95% CI was 1.06-1.24.ConclusionThe serum level of Gal-3 is increased significantly in the patients with CHF and it may be an independent risk factor for poor prognosis of the CHF patients.

chronic heart failure; galectin 3; all cause mortality; Meta-analysis

1671-587Ⅹ(2015)06-1224-06

10.13481/j.1671-587x.20150624

2015-05-19

吉林省人力资源和社会保障厅人才开发项目资助课题(201309)

裕晓玲(1989-)，女，辽宁省铁岭市人，在读医学硕士，主要从事冠心病的循证医学和临床方面的研究。

秦玲，教授，博士研究生导师(Tel:0431-84808227,E-mail:qinlin1958@aliyun.com)

R541.4

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