月经周期对异丙酚麻醉半数有效剂量的影响及机制研究

张高等

[摘要] 目的 探讨月经周期对异丙酚麻醉半数有效剂量的影响及机制。 方法 选择2012年1月～2014年12月间在我院行腹腔镜手术的72例妇产科患者，根据其血清孕酮水平的不同分为卵泡期组和黄体期组，每组36例。以目标靶浓度控制输注（TCI）技术经静脉靶控输注异丙酚实施麻醉诱导，起始血浆浓度设为2.0 mg/L，达到预期血浆靶浓度后每30秒递增0.5 mg/L，直至患者意识消失，药代动力学模型采用Marsh模型。记录意识消失时（T1）、BIS降至50时（T2）、患者苏醒时（T3）三个时间点的BIS、平均动脉压（MAP）、心率（HR）、异丙酚血药浓度以及半数有效剂量（ED50），并测定其激素水平。 结果 两组患者在各时间点MAP、HR及BIS值的差异均无统计学意义（P>0.05），黄体期组患者的异丙酚血浆浓度在T1、T2两个时间点均低于卵泡期组，差异有统计学意义（P<0.05），黄体期组BIS达到50时异丙酚所需的诱导用量较卵泡期组少（P<0.05）；两组间苏醒浓度无明显差异（P>0.05），而与卵泡期组苏醒时间相比，黄体期组患者苏醒时间明显缩短（P<0.05）。 结论 月经周期可影响异丙酚的镇静效应，全麻诱导时黄体期患者的异丙酚半数有效剂量明显减少，苏醒时间缩短，可能与孕酮水平有关。

[关键词] 月经周期；异丙酚；麻醉半数有效剂量

[中图分类号] R614 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）22-0012-04

Research on the effects and mechanism of menstrual cycle for median effective dose of propofol anesthesia

ZHANG Gao1 FU Feng2

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Ningbo City People's Liberation Army 113 Hospital in Zhejiang Province， Ningbo 315000， China；2.the Affilliated Obstetrics and Gynecology Hospital of Medicine College in Zhejiang University， Hangzhou 310000， China

[Abstract] Objective To explore the effects and mechanism of menstrual cycle for median effective dose of propofol anesthesia. Methods The clinical data of 72 patients undergoing gynaecological laparoscopy in the hospital during Jan 2012 to Dec 2014 were divided into follicular group and luteal group according to different serum progesterone level，each group had 36 patients. Anesthesia was first induced with target controlled infusion system of propofol using Marsh pharmacokinetic model at an initial target plasma concentration of 2.0 mg/L followed by increments of 0.5 mg/L per 30 s until loss of consciousness. BIS，MAP，HR，plasma concentration of propofol，and the total induction dose of propofol were recorded at T1（loss of eyelash reflex），T2（the value of BIS below 50）and T3（recovery of anesthesia）. At the same time hormone levels were determined. Results There was no statistical diference in MAP，HR， and BIS at each time point （P>0.05）.In the luteal group，the total induction dose of propofol when BIS reduced to 50 were significantly lower than those in the follicular group（P<0.05）. There was no obvious difference in awakening concentration between the two groups（P>0.05）. The emergence time of the patients in luteal group was significantly shorter than that in follicular group（P<0.05）. Conclusion Menstrual cycle can affect the sedative effect of propofol in patients.The ED50 of propofol for general anesthesia induction is reduced significantly in luteal group， the emergence time is significantly shorter， may be affected by the levels of progesterone.

[Key words] Menstrual cycle；Propofol；Median effective of anesthesia

近年来，随着医学技术的相关发展，越来越多的研究报道发现临床手术麻醉时性别对其药代动力学和药效学方面有着一定的影响。与男性患者相比，女性患者的异丙酚镇静效应有所降低，苏醒也较快；在年轻女性与绝经期女性之间比较这种差异更加明显，从而使得麻醉医师认为性激素水平可能会影响女性患者的麻醉效果。女性激素水平在不同的月经周期会呈现出周期性的变化，本研究依据测定患者的血清孕酮水平的不同来进行分组研究。国内相关研究表明[1]，孕酮及其代谢产物与麻醉镇静相关。异丙酚是一种弱酸性水性乳剂，具有起效快、作用时间短的特点，而且镇静遗忘作用强，苏醒快且完全，术后认知功能影响较低、恶心和呕吐等并发症发生率低，是目前最常用的全身静脉麻醉药物之一[2，3]。本研究通过对在我院行腹腔镜妇科手术的72例女性患者异丙酚麻醉诱导，比较不同月经周期的两组患者之间的异丙酚麻醉半数有效剂量（ED50）的差异，分析女性激素水平对以异丙酚为基础的全身麻醉的影响并探讨其可能的机制，为临床实践提供一定的参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2014年12月间在我院行腹腔镜手术的72例妇产科患者，排除妊娠、对研究药物有不良反应、合并有器质性系统疾病以及月经周期严重紊乱。年龄22～43岁，平均（34.1±2.5）岁，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。由于月经周期由卵泡生长发育的速度及质量决定，具有个体差异。因此，本研究依据测定患者的血清孕酮水平的不同分为黄体期组与卵泡期组，每组36例。所有患者均已签署知情同意书，而且两组患者除孕酮浓度存在显著差异外，在年龄、体重指数、手术时间等指标比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般情况比较（x±s）

1.2 方法

两组患者术前常规禁食，并均不术前用药。医护人员在患者进入手术室前半小时抽取其3 mL静脉血，并收集在抗凝标准样品收集试管当中，置于2℃～8℃冰箱中保存，用于检测患者的激素水平。入室后监测患者的MAP、HR以及脑电双频谱指数（BIS）。药代动力学采用Marsh模型，以目标靶浓度控制输注（TCI）技术经静脉靶控输注异丙酚实施麻醉诱导，以血浆异丙酚浓度为目标浓度，经静脉靶控输注异丙酚进行麻醉诱导，起始血浆浓度设为2.0 mg/L，达到预期血浆靶浓度后每30 s递增0.5 mg/L，直至患者意识消失，并调整TCI泵使BIS维持在40～60。手术结束前约5 min停用异丙酚。

1.3观察指标

所有患者均于术前检测女性激素水平。手术过程中记录患者意识消失时（T1）、BIS降至50时（T2）、患者苏醒时（T3）三个时间点患者的基本生命体征以及相关手术指标，如平均动脉压（MAP）、心率（HR）、半数有效剂量（ED50）、BIS降至50时麻醉诱导所需的异丙酚总用量以及TCI泵上显示的异丙酚血药浓度；患者苏醒时间等。苏醒时间是指从异丙酚停止输注到患者清醒的时间。半数有效剂量则采用序贯法，由于浓度-效应曲线为对称的“s”形，曲线斜率受浓度改变的影响较大，只要药物浓度略有变化就能够引起相应效应十分明显的变化，因此临床上往往通过采用较少的量便能够得到十分准确的ED50[4]。

1.4 统计学处理

所有数据输入SPSS16.0软件进行处理分析，计数资料用百分数表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；不同时点比较采用单因素方差分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各时间点血药浓度比较

通过记录两组患者各个时间点TCI泵显示的血药浓度，发现在T1以及T2两个时间点时，黄体期患者血药浓度明显低于卵泡期患者，差异有统计学意义（P<0.05），但两组患者在苏醒时的血药浓度无明显差异（P>0.05）。见表2。

表2 两组各时间点血药浓度的比较（x±s）

2.2 两组患者不同时间点MAP、HR、BIS比较

随着麻醉诱导的不断进行，两组患者的MAP、HR及BIS值均呈现出相同的变化趋势，先有所降低在患者苏醒时又恢复正常水平，然而两组患者在相同时间点的MAP、HR及BIS值比较差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 两组患者BIS达到50用药量及术后苏醒时间比较

麻醉诱导过程中当BIS达到50时，黄体期组患者异丙酚总用量明显低于卵泡期组患者，差异有统计学意义（P<0.05）。而且在苏醒时间方面，黄体期组患者明显较卵泡期组短，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者BIS达到50用药量及术后苏醒时间比较（x±s）

2.4 两组患者诱导全麻至LOC时异丙酚的半数有效剂量（ED50）比较

黄体期组与卵泡期组运用序贯法获得异丙酚的ED50分别为3.53 μg/mg及3.86 μg/mg，黄体期明显低于卵泡期，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

表5 两组患者诱导全麻至LOC时异丙酚半数有效剂量（ED50）比较

（μg/mg）

3 讨论

众所周知，麻醉是指临床麻醉医师通过注射麻醉药物，使得患者的中枢神经系统受到不规则地下行性抑制。其主要组成部分包括镇静、镇痛和肌肉松弛[5]。其中镇静即意识消失，是全身麻醉的一个重要目的。临床操作过程中要求镇静深度必须维持在适当的水平，如果过深会使患者的中枢神经系统受到过度抑制，出现呼吸系统和循环系统的不良反应，对患者预后造成严重影响[6]；而镇静过浅则会使患者的应激反应加剧。异丙酚是一种临床常用的快速强效新型全身麻醉药物[7]，主要通过增强抑制性神经递质从而降低中枢兴奋性[8]。麻醉医师在外科手术麻醉中常通过使用BIS，来帮助其准确掌握和评估患者的情况[9]。故本研究选择BIS作为监测和描述异丙酚镇静深度的主要指标。

女性激素水平周期性的变化很复杂，其与药代动力学以及药物效能之间是否有联系一直是临床麻醉医师所关注的热点问题之一。有研究显示卵巢激素水平对中枢神经系统功能有着一定的影响。与男性患者相比，女性患者在麻醉过程中对全麻意识消失的药物浓度要求高而且苏醒时间短，提示性激素在其中发挥了一定作用[10]。雌激素、孕激素、黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）是内源性的女性激素，也是女性主要的激素，主要由卵巢分泌，正常的女性激素水平随着月经周期呈现出周期性的变化[11]。在本研究中两组患者达到相同麻醉镇静深度时，卵泡期患者诱导所需要的异丙酚血药浓度以及总用量都明显多于黄体期患者，由此作者认为女性患者月经周期导致的激素波动变化对麻醉效果有一定的影响。黄体期异丙酚用量的减少可能与卵巢激素，特别是孕激素水平对中枢神经系统的镇静作用有关。两组患者一般情况差异无统计学意义，只是黄体期组的孕酮含量显著大于卵泡期组，说明异丙酚血药浓度的差异是因为孕酮含量不同而不同，也就是提示孕酮可影响患者异丙酚的镇静效应，表现为卵泡期镇静效应低于黄体期。孕酮是卵巢分泌、具有生物活性的主要孕激素。它可以改变中枢神经细胞元的兴奋性，不但对大脑产生有镇静和催眠的作用，还减少吸入麻醉药物和静脉麻醉药的用量，大剂量时可产生麻醉效应。有研究[12]发现，高孕酮水平可减少患者吸入麻醉药的最低肺泡有效浓度。本研究对两组患者的苏醒时间对比研究发现黄体期组的患者苏醒时间明显少于卵泡期组患者，由此推断它与孕酮水平有着负相关。现在又有研究认为四氢孕酮有双向作用机制，即在低浓度时产生焦虑；而在较高浓度时产生镇静的作用。女性黄体期时血浆中四氢孕酮的浓度较高，从而产生一定得镇静作用[13]。目前，研究显示黄体期女性体内孕酮（P）含量明显升高，而P具有镇静作用[14]。动物实验也观察到孕激素及其代谢物具有麻醉效应[15]。本研究结果表明，卵泡期组患者意识消失时及BIS值降至50时的异丙酚血浆靶浓度均高于黄体期组，提示麻醉诱导时卵泡期异丙酚用量高于黄体期。

综上所述，卵巢周期可影响异丙酚的镇静效应，表现为卵泡期镇静效应低于黄体期。因此临床麻醉中对不同生理周期女性患者的异丙酚用量应适当调整。

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（收稿日期：2015-03-24）