5－氟胞嘧啶的合成

李典正 刘定华

(1.上虞华伦化工有限公司，浙江上虞 312369;2.浙江威拓精细化学工业有限公司，浙江上虞 312369)

5－氟胞嘧啶(5－Fluorocytosine)为白色结晶性粉末，分子式为 C4H4FN3O，CAS号为2022－85－7，分子量为129.09，熔点:295 －297℃，在水中溶解度为 1.2%(20℃)，微溶于乙醇;几乎不溶于氯仿、乙醚中;在稀盐酸或稀氢氧化钠溶液中易溶。室温下稳定，遇冷析出结晶，遇热部分转变为5－氟脲嘧啶。5－氟胞嘧啶主要作为抗真菌药，用于皮肤黏膜念珠菌病、念珠菌心内膜炎、念珠菌关节炎、隐球菌脑膜炎和着色真菌病。目前，5－氟胞嘧啶在国外已作为治疗严重全身性白色含念珠菌及隐球菌感染的首选药物，用于真菌性髓膜炎，真菌性呼吸道感染及黑色真菌症的治疗。

1 合成方法简介

文献［1－2］以5－氟脲嘧啶或5－氟脲嘧啶的前体2－甲氧基－4－羟基－5－氟嘧啶为起始原料，经氯化、氨化、水解得到5－氟胞嘧啶。该方法主要存在以下缺点:首先，以5－氟脲嘧啶为原料的路线成本高，收率低(不包括精制56.4%)，以5－氟脲嘧啶前体为原料的路线需要加压进行氨化反应并使用大量无水甲醇作为溶媒，不利于工业化生产，此外，最后一步水解易使嘧啶环上的氨基转化为羟基，导致产品质量不稳定;该合成路线总收率为70%。

本研究提供了以胞嘧啶为原料，在惰性气体保护下，向无水氟化氢中加入胞嘧啶，在－5～－20℃温度下，通入含氟气体进行氟化反应;反应3～5小时后，将反应液蒸馏浓缩、加水溶解，加碱调节反应液的pH值，分离得到5－氟胞嘧啶。本发明方法合成路线短、工艺选择性好，生产过程中不使用有机溶剂，合成得到的5－氟胞嘧啶，含量99.6%，总收率为93%。

2 实验部分

2.1 实验仪器

采用美国Thermo Fisher Scientific公司的DECAX－60000 LCQ DecaXP质谱仪;Bruker Avance公司DMX 500型核磁共振仪;上海精密科学仪器有限公司WRS－2A/2型微机熔点仪;Nicolet Nexus公司FTIR 670型红外色谱仪。

2.2 5－氟胞嘧啶氢氟酸盐的制备［1］

于装有导气管，搅拌，温度计及尾气吸收装的10L聚四氟反应瓶中，在氮气保护下，外降温至0℃，投入无水氟化氢3L，开始分批加入胞嘧啶2(购自浙江联盛化学工业有限公司，含量 99.3%)(1111g，1.0mol)，控制温度在0－5℃，加毕，降温－15℃，控制温度－15至－5℃，通入15－20%的氟气1h后开始TLC(氯仿:甲醇=5:1)监测反应进程，直至反应原料消失，反应完毕，通入氮气吹扫多余的氟气，于－20℃ ～30℃减压回收氟化氢至干，加入水6L溶解后，得5－氟胞嘧啶氢氟酸盐4的水溶液，直接进行下一步反应。

2.3 5－氟胞嘧啶的制备

往上步所到的5－氟胞嘧啶氢氟酸盐的水溶液中分批加入碳酸钙，调节pH中性至8－9，调节完毕，升温至80－85℃，保温0.5h后，热过滤至另一台30L玻璃反应釜(滤饼用热水洗涤)，加热溶清后加入活性炭3g，80－85℃保温0.5h，再热过滤至另一台30L玻璃反应釜(滤饼用热水洗涤)，降温至25℃搅拌0.5h，再降温至0－10℃，搅拌0.5－1h，过滤，滤饼用冷水淋洗，经干燥得白色粉末5－氟胞嘧啶 120.1g，熔点:295.5～297℃(文献［3］:熔点:295℃)，总收率:93%(以胞嘧啶计)，含量 99.6%。

3 结果与讨论

以胞嘧啶为原料，在惰性气体保护下，以氟化氢为溶剂，通过成盐、氟化、碱解反应来制备5－氟胞嘧啶，是本文的研究重点，重点考察了各反应条件对总反应收率的影响。

3.1 各反应条件的不同反应总收率的影响

3.1.1 溶剂氟化氢的用量对氟化反应的影响

以氟化氢为溶剂进行氟化反应，控制反应温度为－10℃的条件下进行氟化反应，考察不同溶剂用量对总反应收率的影响，结果如表1所示。

表1 溶剂用量对反应收率的影响

从表1可以看出，氟化反应中，提高溶剂氟化氢的用量，产品收率明显提高，当溶剂用量提高到一定量时，对产品收率变化不明显，为避免造成溶剂的损失，采用较优的溶剂用量为氟化氢:胞嘧啶(质量比)=3:1。

3.1.2 氟气的用量对氟化反应的影响

以氟化氢为溶剂进行氟化反应，物料配比为氢氟酸:胞嘧啶=3:1(质量比)，控制反应温度为－10℃的条件下进行氟化反应，以衡定的通气速度通入氟气，考察了通气时间对总反应收率的影响，结果如表2所示。

表2 通气时间对反应收率的影响

从表2可以看出，氟气的过量对反应过程中杂质的产生没有太大的影响，综合收率与原材料成本考虑，反应至原料消失即停止通入氟气，反应已经完全。

3.1.3 氟化应温度对氟化反应的影响

以氟化氢为溶剂进行氟化反应，物料配比为氢氟酸:胞嘧啶=3:1(质量比)，以衡定的通气速度通入氟气直至氟化完全，考察了不同氟化温度对总反应收率的影响，结果如表3所示。

表3 原料配比对反应收率的影响

从表3可以看出，在氟化反应中，反应温度对收率影响还是比较明显，温度在－10℃以上反应，副反应较多，收率低，当温度低于－10℃，收率增加不明显，因此选择较优的氟化温度为－10℃。

4 结论

以胞嘧啶为原料，在惰性气体保护下，以氟化氢为溶剂，通过成盐、氟化、碱解反应来制备5－氟胞嘧啶，得出了此反应较优的合成条件。氟代反应中，较优的溶剂配比为氟化氢:胞嘧啶(质量比)=3:1，氟化反应较佳温度为－10℃，产品含量99.6%，收率高达93%。该合成方法原料价廉易得，所用的溶剂重复套用，减少了对环境的污染，此法成本低，收率高，比较适合工业化生产。

［1］李年平，莫安国.5－氟胞嘧啶合成［J］.中国医药工业杂志，1982，8(29):9 －10.

［2］张奕华，候秀，黄赐福.氟胞嘧啶合成工艺的改进［J］.中国药科大学学报，1989，20(1):35 －36.

［3］Martindale the Extra pharmacopoein.Fluoroeytosine 28 th ed.1982:723.