氢溴酸沃替西汀合成路线图解

张 辉 解晓东 王志华 乔玉峰 李建伟

(山西振东制药股份有限公司，省级技术中心，山西长治 047100)

氢溴酸沃替西汀(Vortioxetine Hydrobromide，1)，化学名为1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪溴化氢盐，由灵北(Lundbeck)和武田(Takeda)制药公司研发，是5－HT(5－羟色胺)3、5－HT7、5－HT1D受体拮抗剂、5－HT1B受体部分激动剂(Ki=33 nM)、5－HT1A受体激动剂(Ki=15 nM)、5－HT转运体抑制剂(Ki=1.6 nM)，通过调节5－HT起到抗抑郁作用［1］，具有很好的临床效果［2，3，4］。2013年9月30日，Brintellix(氢溴酸沃替西汀，Vortioxetine Hydrobromide)获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，临床用于治疗成人重型抑郁症(Major Depressive Disorder，MDD)［5］。

按起始物料的不同，本文综述了氢溴酸沃替西汀1的合成路线(图1)，归纳如下。

1 以2，4－二甲基苯硫酚(2)为原料

1.1 与2－氯氟苯(3)反应

2与3在碱性条件下加热反应得(2－氯苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(4)，4在室温下被间氯过氧苯甲酸氧化生成1－(2，4－二甲基苯磺酰基)－2－氯苯(5)，5与无水哌嗪(6)发生亲核取代反应得到1－［2－(2，4－二甲基苯磺酰基)苯基］哌嗪(7)，7被二异丁基氢化铝(DIBAL)还原成1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(8)，8和溴化氢成盐得1［6］。由于此方法需经过氧化、取代、还原等步骤，较为繁琐，总收率为50%，不适用于工业化生产。

1.2 与1，2－二氟苯(9)反应

2与9在碳酸钾的作用下，反应生成(2－氟苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(10)，10被间氯过氧苯甲酸在0℃氧化得到1－(2，4－二甲基苯亚磺酰基)－2－氯苯(11)，11在100℃下与6发生取代反应得到1－［2－(2，4－二甲基苯亚磺酰基)苯基］哌嗪(12)，12被劳伦斯试剂或是镁粉还原生成8，8成氢溴酸盐得1［6］。此方法共5步，总收率为48%，同样不适合于工业化生产。另外，10亦可在碳酸铯做碱的条件下直接与6发生取代反应，以几乎定量收率得到化合物8［6］，此方法较为简单，但反应需要进行数周，历时较长。

1.3 与2－溴碘苯(13)反应

2与13在三(二亚苄基丙酮)二钯作催化剂，双(2－二苯基膦)苯醚作配体，叔丁醇钾作碱的条件下发生Buchwald－Hartwig偶联反应生成(2－溴苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(14)，14与N－叔丁氧羰基哌嗪(15)发生进一步的Buchwald－Hartwig偶联反应得到N－叔丁氧羰基－1－(2－(2，4－二甲基苯硫基)苯基)哌嗪(16)，16在酸性条件下脱保护基得 8，总收率为65%［7，8］。14亦可以直接与哌嗪发生偶联反应得到8，总收率为 74%［7］。

另外，2、13以及6的三组分“一锅煮”反应也得到了较好的研究。用二(二亚苄基丙酮)钯作催化剂，(±)－2，2＇－双 －(二苯膦基)－1，1＇－联萘作配体，叔丁醇钠作碱，甲苯作溶剂加热回流下进行Buchwald－Hartwig偶联反应，可得到82%的1［9］。用碘化亚铜作催化剂，乙二醇作配体，磷酸钾作碱，加热回流可得到收率为85%的1［10］。用碘化亚铜作催化剂，L－脯氨酸作配体，则可得到97%的1［11］。“一锅煮”反应操作较为简单，收率较高，可用于工业化生产。

1.4 与1，2－二氯苯(17)反应

17的二茂铁络合物与2以及6在DMF中进行取代反应，室温条件下可得到收率为30%的终产品［12］，此法比起之前类似的条件虽然有所改进［13］，但是收率仍然很低，且操作复杂，还用到二茂铁等危险有毒试剂，不适合工业化。

1.5 与2－氟硝基苯(18)反应

2与18在碱性条件下反应，可以得到(2－硝基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(19)，19用铁粉和醋酸还原，可以得到(2－氨基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(20)，而用钯碳和氢气还原，亦可以几乎定量的收率得到20［14，15］。20 与双(2 － 氯乙基)胺反应关环后成盐得1［14－19］。此路线的最高总收率为 53% 。

1.6 与N－Boc－2－氟－硝基苯(21)反应

2与21在有机碱性作用下发生亲核取代反应，得到［2－(N－Boc－氨基苯)］(2，4－二甲基苯基)硫醚(22)，22用三氟乙酸脱保护基得(2－氨基苯)(2，4－二甲基苯基)硫醚(20)，20与双(2－溴乙基)胺反应后成盐可得终产品1［20］。此路线的总收率为69%。

2 以2，4－二甲基碘苯(23)为原料

23、24及6在二(二亚苄基丙酮)钯作催化剂，(±)－2，2＇－双 －(二苯膦基)－1，1＇－联萘作配体，叔丁醇钠作碱，甲苯作溶剂的条件下“一锅煮”可以得到80%的成品，而若用更为便宜的醋酸钯作催化剂，可以得到更好的收率(84%)［9］，此方法操作简便，收率较为理想，可考虑应用于工业化生产。

3 总结

综上所述，路线1.3及路线2中的“一锅煮”反应可应用于工业化生产，这两条路线均具有操作容易，收率高的特点，但这两条路线中均用到了重金属催化剂，所以在后续的工艺优化中要严格注意重金属的去除和含量控制，以得到符合《ICH指导原则》及《中国药典》标准的原料药。

(文献检索至CA网络版2014年7月。)

图1 1的合成路线图解

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