噬菌体治疗细菌感染的临床进展

赵兵

[摘要] 在医学的临床治疗上，细菌感染是经常遇到的情况，不及时地采取措施对其进行处理，将会给患者带来更大的危机和痛苦，随着医学的不断研究，细菌感染的治疗取得了不错的进展，但是耐药细菌的出现又给临床治疗带来新的难题。噬菌体运用于临床治疗上，是临床细菌感染治疗的又一项重大突破。噬菌体的治疗方案广泛的被运用在临床治疗中。噬菌体是一种依赖细菌的病毒，它在细菌感染的治疗上，能够取得非常好的疗效，尤其是针对耐药性细菌感染，它比一般的药物能起到更好地疗效。噬菌体裂解酶是近年来比较热门的研究项目，它和传统的抗生素相比较有着独特的性能。该文主要讲述的就是噬菌体治疗细菌感染的临床进展[1]，借此对噬菌体治疗细菌感染有所总结，望未来有更好地突破。该文主要阐述噬菌体治疗细菌感染的临床运用和其进展。

[关键词] 噬菌体治疗；细菌感染；临床进展

[中图分类号] R9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）01（a）-0033-02

随着时代的不断进步，医疗不断发展的同时，细菌也在不断地发展与增殖，普通的细菌尚可以用传统的抗生素抵抗，但是随着耐药性的细菌不断增多，传统的抗生素已经不足以帮助人们治疗细菌感染，这在临床治疗上造成了不小的难题。噬菌体治疗是在耐药性细菌感染逐渐不受控制时渐渐被运用到临床治疗上的。耐药性的细菌感染对于临床治疗而言十分棘手，并且一度出现无药可医、束手无策的现象。因其耐药的性质，一般药物对于这类细菌来说基本无用，而噬菌体是一种对特异性感染的细菌、真菌、放线菌等微生物的病毒[2]。噬菌体遗传物质和结构简单，一般需要寄生在细菌真菌等宿体内。该研究对噬菌体治疗细菌感染的临床进展作出研究，基于被动治疗与主动治疗的方式开展实验，现已取得不错的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

细菌感染从古至今都是人与动物的常见疾病，在从前细菌感染是致死的主要原因之一，由此可见细菌感染治疗的重要性。噬菌体是英国和法国于1915、1917先后发现，并实际运用于细菌感染治疗上。1934年美国报道噬菌体抗肠球菌感染成率高到百分之八十。而随后也有公司对噬菌体作为商业性生产，这足以证明20世纪40代的时候，噬菌体治疗细菌感染就能够运用于临床治疗上。但也随着抗生素的出现，噬菌体逐渐淡出人们的视线[3]。

1.2 方法

抗生素有效地遏制了细菌感染，使得临床治疗得到了极大的便利。但是随着近几年耐药性菌的大量出现，让传统的抗生素起不到应有的疗效，这样也使得人们对于细菌感染变得束手无策，研究出能够抵制耐药性细菌感染的制剂，依然是迫在眉睫，所以人们又把目标回到噬菌体身上。近几年各国的研究者通过动物实验证明噬菌体治疗细菌感染，足以给予一定的认同，并且发现噬菌体治疗细菌感染，在用药时间和剂量上的限制相对较小[4]，因此，噬菌体治疗细菌感染也被广泛的运用到临床治疗上。

2 噬菌体的研究成果

2.1 噬菌体的治疗方法

当前噬菌体控制细菌感染的主要方式包括主动、被动这两种治疗方式，主动治疗是指当噬菌体感染细菌后，菌体不断繁殖、分裂，并能够自动解体。被动治疗是指机体内噬菌体多于细菌，其数量远超于细菌体，当细菌吸收噬菌体后，细菌会发生裂解，从而可以到达治疗的预期效果[5]。噬菌体的这两种治疗具有普通抗生素所达不到的效果，噬菌体的动力学特性决定了其给药途径区别于传统的抗生素治疗方式。

2.2 噬菌体的给药途径

在噬菌体治疗细菌感染的临床治疗中，噬菌体的给药途径一直是研究热门，因为这与治疗效果有着密不可分的关系。而在临床治疗中口服和注射，这两种途径是最常见的[6]。口服噬菌体制剂被广泛认为是治疗肠胃细菌感染的最佳方式。但是要保证噬菌体在胃液高酸性环境中，保持活性需要特殊的方式，临床治疗时多会配合药物进行口服[7]。通过临床治疗表明，噬菌体能够在机体内被吸收并对其循环产生一定的作用，当噬菌体停留在肠胃内，这类现象可能是因为噬菌体的浓度与肠道的免疫能力有着密切相关的联系，能够相互产生作用，并得到满意的效果。根据大量的研究数据表明，注射常被作为一种噬菌体给药途径，能够起到不错的治疗效果，通过注射能够在最短时间内让噬菌体遍布机体各组织中，能够对感染部位进行有效治疗。并且不同的注射方法，其相应的治疗效果也存在一定的差异，根据临床试验证明，噬菌体浓度与其抗菌效果为正比的关系，同时，雾化吸入噬菌体的给药途径，这种方法对于治疗肺部感染有良效。通过实验证明噬菌体粉化后在4～22℃能具有未定性长达三个月[8]。雾化吸入噬菌体在临床上也可用于治疗肺部感染，噬菌体制剂在局部外用也有成功的例子。

2.3 噬菌体的生物特性

自然分离的噬菌体具有独特性，它对宿主非常的专一，这也是宿主选择性太窄的问题。研究表明可利用分子生物学的方式，将不同菌株的噬菌体放在一起，并且实验表明混合的噬菌体在很多方面都要优于单一的噬菌体[9]。另外机体免疫系统对于噬菌体的清除，也是治疗上需要思考的问题。机体免疫系统会分解、中和噬菌体让其失去活性，为此需要找出降低噬菌体免疫性的方法。同时噬菌体也有转倒毒素的时候，所以必须要选择合适的噬菌体开展临床治疗，因为噬菌体的药代动力学要比传统的复杂很多，也需要进一步的研究探索。

3 噬菌体的临床进展

3.1噬菌体制剂的研究现状

在治疗细菌感染时，活性噬菌体制剂存在一定的局限，为了提高噬菌体制剂的治疗效果，通过提取此种噬菌体中的裂解酶，以其特异性来治疗细菌感染。噬菌体裂解酶作为细胞壁裂解酶类的物质，能够与细胞壁的糖基特异性结合，因为这种细胞壁的糖基特性，可以使其发挥作用。

噬菌体裂解酶作为近代中产生的一种抗菌剂，具有不可复制、定向操作、无细菌抗药性影响的特点，这是噬菌体裂解酶与普通的噬菌体最大的区别，噬菌体裂解酶在治疗细菌感染中能够起到不错的治疗效果，且此种治疗方式比较稳定、快速，安全性更高。当前对噬菌体裂解酶的研究还存在许多亟待解决的问题，还需对其进行深入的研究和探讨，尤其是噬菌体裂解酶的细胞壁识别位点的分子、分子基础结构等方面的知识相对匮乏，但这又是解决噬菌体裂解酶如何降解细菌外膜的关键，所以研究噬菌体裂解酶有很长的一段路程[10]。

3.2 噬菌体裂解酶制剂的局限性

噬菌体裂解酶制剂在临床治疗中存在一定的局限，此种局限性与活性噬菌体制剂相同，均是因为二者受其特异性的影响。通过噬菌体裂解酶杀菌谱的扩张，能够改变这一结果，因此，还需对此进行大量的研究与探索。许多研究数据表明，噬菌体裂解酶是N端的催化结构及其催化结构域较保守，而其特异性由C端的细胞壁结合结构域所决定，通过不同噬菌体裂解酶结构域间不断作用，相互交换和重组，使其特异性、裂解性发生变化，经过基因工程技术，对裂解酶的各大结构域进行交换、重组，扩大其应用范围，使其裂解活性得到提升。由于噬菌体裂解酶的两端是两个独立的结构，我们仍然需要不断地研究与探索噬菌体裂解酶。

3.3 噬菌体裂解酶

纯化的噬菌体裂解酶可以起到治疗细菌感染和预防的作用[11]。2001年证实纯化的噬菌体裂解酶在实验中显示了良好的抗菌活性。为此噬菌体裂解酶的药剂也相应的生产，其中内溶素是比较受关注的一种噬菌体裂解酶制剂。噬菌体的内溶素有着很宽的抗菌谱，相比较它的抗菌作用而言更强。葡萄球菌是一种常见的细菌，易发生在人、动物间，使机体受到感染，葡萄球菌易于借助各种渠道获得耐药性，因此，加大了治疗葡萄球菌感染的难度。根据有关数据显示，噬菌体裂解酶对此类细菌的抗菌效果显著。

4 发展前景

通过实验研究和临床治疗，根据噬菌体和宿主菌的作用关系表明，烈性噬菌体相较于弱性噬菌体，更加具有治疗细菌感染的效用。噬菌体在宿主菌体内具有自我复制的能力，不能对噬菌体进行合理的量化，对噬菌体的代谢动力学也无法做出具体的解释，对其给药途径、治疗方式等均存在许多问题，由于缺乏明确的相关数据作为依据，只能得知在宿主菌体内噬菌体发挥杀菌作用与机体的免疫系统密不可分。根据大量数据表明，噬菌体联合中性粒细胞能够具有更有效的治疗结果，噬菌体在将来会是治疗细菌感染主要的手段，并且能够广泛的运用到临床治疗中。噬菌体的研究也会越来越具体化、细致化。

5 结语

在自然界中，噬菌体是一种广泛存在的细菌病毒，也是细菌的天然杀手，在细菌性感染，多重耐药性细菌的蔓延，让我们处在无特效抗生素的危险边缘，研究出有效的抗菌剂已是迫在眉睫。多重耐药性细菌感染治疗方面，噬菌体比常规的抗生素有着较高的优越性。通过几年的不断研究，目前已经研发出比噬菌体裂解酶制剂能够更好地抵抗耐药性的细菌[12]，可是这些还不足以令我们停下研究的进程，噬菌体制剂的研究仍然值得我们不断地探索、突破。人类文明不断发展的过程中，细菌也是不断发展的，若不能更好地找出对抗细菌直接、有效的方法，对于今后的临床治疗也是一项考验。通过近年来的临床治疗结果表明噬菌体在临床使用时，其中仍然存在各种各样的问题，例如抗菌谱狭窄、给药途径、给药剂量、全菌噬菌体的免疫原性及药代动力学等。噬菌体是细菌病毒，如若使用不当也会带来不可想象的结果。为了加强噬菌体治疗细菌感染的安全性，使其能够发挥出最大限度的治疗效果，还需我们对其进行大量的研究，尤其是噬菌体在机体中的药代动力学这一问题，争取让噬菌体细菌感染治疗方面取得更大地突破。

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（收稿日期：2014-11-24）